Купить Бивалос порошок для приготовления суспензии внутрь 2г №28 в аптеках

Фармакологические свойства препарата Бивалос

Стронция ранелат (5-[бис(карбоксиметил) амино] 2-карбокси-4-циано-3-тиофенуксусная кислота, дистронция соль) имеет двойной механизм действия и предназначен для лечения постменопаузального остеопороза для снижения риска переломов тел позвонков и бедренной кости. Исследованиями in vitro установлено, что стронция ранелат увеличивает образование кости в культуре костной ткани, а также размножение предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре клеток кости; уменьшает резорбцию костной ткани за счет уменьшения дифференциации остеокластов и снижения их резорбтивной активности. Двойной механизм действия приводит к ребалансировке обменных процессов в костной ткани в пользу остеогенеза. В экспериментальных исследованиях стронция ранелат увеличивал трабекулярную костную массу, количество трабекул и их толщину. Это приводило к повышению прочности кости. Клинические и экспериментальные исследования продемонстрировали, что стронций в костной ткани в основном адсорбируется на поверхности кристаллов апатита и только в незначительном количестве заменяет кальций в кристаллах апатита во вновь сформированной костной ткани. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллов кости. При изучении костных биоптатов гребня подвздошной кости, которые были получены до 60 мес включительно после начала терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут, не было отмечено никакого неблагоприятного влияния на качество костной ткани или ее минерализацию. Средняя величина минеральной плотности кости (МПК) при лечении стронция ранелатом увеличивается по сравнению с исходным уровнем приблизительно на 4% в год в поясничном отделе позвоночника и на 2% в год — в области шейки бедра, достигая через 3 года (по данным разных исследований) увеличения в среднем на 13–15% и 5–6% соответственно. При применении стронция ранелата по сравнению с плацебо, начиная с 3-го месяца лечения и на протяжении 3 лет терапии, отмечают повышение уровня биохимических маркеров образования кости (костно-специфической ЩФ и С-терминального пропептида проколлагена типа I) и снижение уровня биохимических маркеров резорбции кости (сывороточного С-телопептида и перекрестно связанного N-телопептида в моче). Кроме того, отмечали незначительное снижение концентрации кальция и паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови, повышение концентрации фосфора в крови и общей активности ЩФ без каких-либо клинических проявлений. Стронция ранелат состоит из двух атомов стабильного стронция и молекулы ранеловой кислоты. Органическая часть соединения обеспечивает лучшие характеристики молекулярной массы, фармакокинетики и переносимости лекарственного препарата. В связи с высокой полярностью соединения отмечают низкую степень всасывания, распределения в тканях и связывания ранеловой кислоты с белками плазмы крови. Ранеловая кислота не кумулирует в организме, отсутствуют также данные, свидетельствующие о ее метаболических превращениях в организме животных и человека. После всасывания ранеловая кислота быстро выводится с мочой в неизмененном виде. Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата составляет около 25% (в диапазоне 19–27%). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–5 ч после однократного приема в дозе 2 г. Равновесная концентрация достигается через 2 нед после начала лечения. Одновременный прием стронция ранелата с пищей или солями кальция снижает биодоступность стронция приблизительно на 60–70% по сравнению с приемом препарата через 3 ч после еды. В связи с относительно медленным всасыванием стронция необходимо избегать приема пищи и препаратов кальция как до, так и после приема стронция ранелата. Препараты витамина D для перорального применения не влияют на концентрацию стронция. Объем распределения стронция составляет около 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы крови человека низкое (25%), стронций имеет высокое сродство к костной ткани. При определении концентрации стронция в биоптатах гребня подвздошной кости пациенток, которых лечили стронция ранелатом в дозе 2 г/сут до 60 мес включительно, установлено, что величина концентрации стронция в костной ткани может достигать плато через 3 года после начала лечения. Данные о кинетике выведения стронция из костной ткани после окончания терапии отсутствуют. Как двухвалентный катион стронций не метаболизируется в организме. Стронция ранелат не ингибирует ферменты системы цитохрома P450. Выведение стронция зависит от дозы и времени. Эффективный период полувыведения стронция составляет около 60 ч. Стронций элиминируется из организма с мочой и калом. Величина его клиренса из плазмы крови составляет около 12 мл/мин (коэффициент вариации составляет 22%), а почечного клиренса — около 7 мл/мин (коэффициент вариации — 28%). Популяционные данные по фармакокинетике свидетельствуют об отсутствии связи между возрастом и скоростью выведения стронция в целевой группе пациентов. Данные по фармакокинетике у пациенток с нарушением функции печени отсутствуют, однако с учетом фармакокинетических свойств стронция можно не ожидать какого-либо характерного эффекта. Программа исследований эффективности препарата в предотвращении переломов костей состояла из двух плацебо-контролируемых исследований: исследование SOTI и исследование TROPOS. В исследование SOTI включили 1649 женщин в период постменопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МПК поясничного отдела позвоночника и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 70 лет. В исследование TROPOS включены 5091 женщина в период постменопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МПК шейки бедра и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 77 лет. В обоих исследованиях участвовали 1556 пациенток в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (что составило 23,1% от всей исследуемой популяции). Кроме применения стронция ранелата в дозе 2 г/сут или плацебо пациентки на протяжении всего периода исследований принимали добавки кальция и витамина D. Прием препарата Бивалос снижал относительный риск развития новых случаев переломов позвонков на протяжении 3 лет на 41% (исследование SOTI, табл. 1). Эффект был статистически достоверным начиная с 1-го года исследования. Подобные преимущества продемонстрированы и у женщин с наличием множественных переломов до начала исследования. Относительный риск переломов позвонков с наличием клинической симптоматики (определяли как переломы, сопровождающиеся болью в спине и/или уменьшением роста минимум на 1 см) снизился на 38%. Применение Бивалоса по сравнению с плацебо также сопровождалось снижением количества случаев уменьшения роста минимум на 1 см. Результаты изучения качества жизни с помощью оценки по специальной шкале QUALIOST, а также по балльной шкале общего самочувствия на основе общей шкалы анкеты SF-36 продемонстрировали преимущества препарата по сравнению с плацебо. Эфективность препарата в снижении риска развития новых случаев переломов позвонков подтверждена в исследовании TROPOS, в том числе у пациенток с остеопорозом, не имевших переломов до начала лечения. Таблица 1Количество пациенток с переломами позвонков и снижением относительного риска их развития

Анализ объединенных данных исследований SOTI и TROPOS показал, что у пациенток (старше 80 лет на момент включения в исследование) Бивалос снижал относительный риск развития новых переломов позвонков на 32% на протяжении 3 лет исследования (частота случаев переломов при приеме плацебо составила 26,5%, а при приеме стронция ранелата — 19,1%). Среди пациенток без переломов в анамнезе, но как минимум с одним дополнительным фактором риска возникновения переломов (n=176), у которых перед лечением показатели МПК поясничного отдела позвоночника и/или шейки бедра находились в диапазоне, характерном для остеопении, применение препарата Бивалос на протяжении 3 лет лечения снижало риск развития первого перелома позвонков на 72% (частота случаев перелома позвонков при приеме стронция ранелата составила 3,6%, а при приеме плацебо — 12,0%). После проведения исследования TROPOS анализ данных проводили в подгруппе пациенток старше 74 лет с высоким риском переломов — Т-критерий МПК шейки бедра ≤–3 SD (диапазон, использованный в исследовании, соответствовал –2,4 SD по NHANES III). В этой группе (n=1977, то есть 40% пациенток, которые принимали участие в исследовании TROPOS), Бивалос на протяжении 3 лет лечения снижал риск переломов шейки бедра на 36% по сравнению с плацебо (табл. 2). Таблица 2Часть пациенток с переломами бедренной кости и снижением относительного риска среди пациенток с МПК ≤–2,4 SD (NHANES III) в возрасте ≥74 лет

Купить Бивалос порошок для приготовления суспензии внутрь 2г №28 в аптеках

Бивалос Купить Бивалос в аптеках ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ порошок для приготовления оральной суспензии 2г

ПРОИЗВОДИТЕЛИ Лаборатории Сервье (Франция)

ГРУППА Средства лечения остеопороза

СОСТАВ Активное вещество — стронция ранелат.1 саше содержит 2 г активного вещества. Вспомогательные вещества: аспартам (E951), мальтодекстрин, маннитол.

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАИМЕНОВАНИЕ Стронция ранелат

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Бивалос является негормональным лекарственным препаратом для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. Стимулирует формирование и ингибирует резорбцию костной ткани, что приводит к нормализации структуры кости и, как результат, уменьшению риска переломов позвонков и шейки бедра. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллизации костной ткани. Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная, по данным рентгенографии, абсорбция стронция по сравнению с кальцием, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ). В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два атома стабильного стронция и одна молекула ранеловой кислоты, а также органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарственного средства. Абсорбция, распределение и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме животных и человека. Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится из орга-низма человека через почки. Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата составляет 25%. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 3-5 часов после разового приема 2 г препарата. Стационарное состояние достигается через 2 недели терапии. Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет ферменты системы цитохрома Р450. Эффективный период полувыведения стронция составляет примерно 60 часов. Стронций выделяется через почки, желудочно-кишечный тракт и с грудным молоком.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Лечение остеопороза у женщин в период постменопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и шейки бедра.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Повышенная чувствительность к стронция ранелату или любому другому компоненту препарата. Беременность и период кормления грудью: препарат предназначен только для лечения женщин в период постменопаузы. Стронция ранелат не должен назначаться в период беременности и кормления грудью. Применение у детей и подростков, больным в этой возрастной группе, не рекомендуется.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Общие: тошнота, диарея, головная боль и раздражение кожи. Данные эффекты выражены слабо, носят кратковременный характер и не требуют прекращения приема препарата.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства, содержащие кальций, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70%. Допускается одновременный прием антацидных препаратов и препарата Бивалос. При назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение препаратом Бивалос следует приостановить. При комбинированном назначении с витамином D каких-либо видов взаимодействия установлено не было. При сочетании препарата Бивалоса с нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кисло-ту), анилидами (такими, как парацетамол), H2-блокаторами, ингибиторами протонной помпы, диуретиками, дигоксином и сердечными гликозидами, органическими нитратами и другими вазодилататорами, применяемыми при заболеваниях сердца, блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензиновых рецепторов, селективными бета2-адреномиметиками, пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов, статинами, фибратами и производными бензодиазепинового ряда какого-либо взаимодействия установлено не было.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА Препарат должен приниматься внутрь только в виде суспензии, получаемой после размешивания порошка в стакане воды. Рекомендуемая доза составляет 2 г (содержимое одного саше) в сутки. В связи с хроническим характером заболевания, препарат Бивалос предполагается принимать в течение длительного времени. В связи с тем, что молоко и молочные продукты могут снижать абсорбцию стронция ранелата, необходимо принимать препарат в промежутках между приемами пищи, предпочтительно перед сном, как минимум через 2 часа после еды, употребления молока, молочных продуктов и/или пищевых добавок или препаратов кальция. Готовую суспензию следует употреблять внутрь сразу же после приготовления. При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D, больным, принимающим Бивалос, необходимо дополнительно назначать эти вещества в виде пищевых добавок. У больных пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется. У больных с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, изменения дозы препарата у больных с печеночной недостаточностью не требуется.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ В связи с отсутствием данных по безопасности применения стронция ранелата у больных с тяжелой почечной недостаточностью, препарат не рекомендуется назначать больным с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Бивалос должен с осторожностью применяться у больных с высоким риском тромбоэмболии (ВТЭ), в том числе у больных с эпизодами ВТЭ в анамнезе. Наличие в Бивалосе вспомогательного вещества аспартама, может вызвать нежелательную реакцию у больных фенилкетонурией. Стронция ранелат влияет на результаты колориметрических методов оценки содержания кальция в крови и моче. Бивалос не влияет на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенной скорости психофизических реакций.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ Список Б. Хранить в недоступном для детей месте.

Применение препарата Бивалос

Для перорального применения. Рекомендованная суточная доза составляет 2 г стронция ранелата (содержимое 1 однодозового пакета) в сутки, перед применением содержимое пакета растворяют в стакане с водой. Бивалос следует принимать в промежутках между приемами пищи. Бивалос рекомендуется принимать перед сном, желательно не раньше чем через 2 ч после приема пищи. Содержимое одного пакетика нужно высыпать в стакан, добавить воды и размешать гранулы в воде до образования суспензии (равномерного распределения гранул в воде). Суспензию необходимо выпить сразу же после приготовления. Срок годности готовой суспензии составляет 24 ч. Если суспензию не удалось выпить сразу после приготовления, перед приемом ее следует размешать. Бивалос предназначен для длительного применения.

Побочные эффекты препарата Бивалос

Препарат Бивалос изучали в клинических исследованиях, в которых участвовали около 8000 пациенток. Безопасность препарата при длительном применении оценивали у женщин с остеопорозом в постменопаузальный период, получающих стронция ранелат в дозе 2 г/сут на протяжении 60 мес (n=3352) или плацебо (n=3317) на протяжении клинических испытаний. Средний возраст на момент включения в исследование составил 75 лет, а 23% пациенток из числа включенных в исследование были в возрасте 80–100 лет. Общая частота побочных эффектов при лечении стронция ранелатом не отличалась от таковой при приеме плацебо, и побочные эффекты, как правило, были слабо выражены и обратимы. Чаще всего отмечали такие побочные эффекты, как тошнота и диарея, обычно в начале лечения, после чего не отмечали достоверных отличий между сравниваемыми группами. Отмена терапии была обусловлена в основном тошнотой (1,3 и 2,2% в группе принимавших плацебо и стронция ранелат соответственно). Ниже приведены побочные эффекты, которые можно было связать с применением стронция ранелата по частоте их развития: очень часто (1/10); часто (1/100, но ≤1/10); нечасто (1/1000 и ≤1/100); редко (1/10 000 и ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000). Со стороны нервной системы Часто: головная боль, нарушение сознания, памяти. Нечасто: судороги. Со стороны ЖКТ Часто: тошнота, диарея, жидкий стул. Частота не известна: рвота, боль в животе, раздражение слизистой оболочки полости рта, включая стоматит и/или язвенные поражения слизистой оболочки полости рта. Со стороны опорно-двигательного аппарата Частота не известна: мышечно-скелетная боль, включая спазм мышц, миалгию, боль в костях, артралгию и боль в конечностях. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Частота не известна: проявления реакций гиперчувствительности со стороны кожи, включая сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона; случаи реакций гиперчувствительности тяжелой степени — медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Часто: дерматит, экзема. В случае развития серьезных аллергических реакций лечение препаратом Бивалос следует прекратить. Нечасто:венозная тромбоэмболия. Клинические исследования, длившиеся более 4 лет, показали, что годовая частота случаев венозной тромбоэмболии при применении стронция ранелата по сравнению с плацебо составила около 0,7% при относительном риске 1,42 (доверительный интервал 1,02; 1,98, р=0,036). Показатели лабораторных исследований Отмечали обратимое повышение активности (в 3 раза выше верхней границы нормы) креатинкиназы (ее скелетно-мышечной фракции) в группе лиц, которые принимали стронция ранелат (1,4%) по сравнению с плацебо (0,6%). В большинстве случаев эти показатели спонтанно нормализовались без изменения схемы лечения.

Новый подход к лечению постменопаузального остеопороза с позиций сохранения «живой» костной ткани

Кость— это уникальная живая ткань, обладающая свойством постоянного обновления и регенерации в процессе жизни человека. Появление дисбаланса в процессах костного ремоделирования (резорбции и костеобразования), возникающего в пожилом возрасте или по другим причинам, может вызывать нарушение способности костной ткани к самообновлению, активное снижение костной массы и развитие остеопороза (ОП).

ОП— это системное заболевание скелета, для которого характерно снижение массы и прочности кости и повышение риска возникновения переломов. По оценкам эпидемиологов, в России этим заболеванием страдают в среднем каждая третья женщина и каждый пятый мужчина в возрасте старше 50 лет, что составляет более 10 млн человек. Медико-социальное и экономическое значение ОП определяется высокой частотой и тяжестью его осложнений— переломов, из которых наиболее опасным считается перелом шейки бедра. В нашей стране пациенты с переломом шейки бедра занимают 20% травматологических коек, 31–35% больных погибают в течение первого года после перелома, а 78% выживших в течение длительного времени нуждаются в постороннем уходе, т. е. фактически становятся инвалидами.

Постменопаузальный ОП считается наиболее распространенным типом заболевания, на который проходится около 80% всех случаев диагностируемого ОП. В большинстве случаев ОП развивается бессимптомно и первым его проявлением может стать перелом, возникший при минимальной травме или даже без таковой. Перелом— причина болей, костных деформаций, ограничения объема движений, потребности в постоянном медицинском уходе, психологических и других проблем, приводящих к значительному снижению качества жизни. У 10% пожилых женщин обнаруживаются тяжелые остеопоротические переломы тел позвонков и еще 50% имеют умеренно выраженные компрессионные деформации. Такие пациентки жалуются на постоянные боли в спине, значительное уменьшение роста, сгорбливание, снижение настроения, депрессию и другие психоэмоциональные расстройства. При подтверждении наличия компрессионных переломов тел позвонков на рентгенограмме позвоночника вопрос о назначении терапии женщине в постменопаузе может быть решен даже без проведения костной денситометрии. При отсутствии данных за переломы в анамнезе диагноз и тактика лечения могут быть определены только на основании денситометрического обследования позвоночника и шейки бедра и анализа специфических факторов риска ОП.

Наиболее значимыми параметрами, которые должны оцениваться у женщины в постменопаузе при определении риска ОП и переломов, являются возраст, масса тела, наличие переломов в возрасте старше 50 лет, семейный анамнез ОП и перелома шейки бедра, прием пероральных глюкокортикоидов и других препаратов, ятрогенных в отношении ОП, курение, злоупотребление алкоголем, наличие хронических заболеваний, осложняющихся развитием вторичного ОП. Учитывая повышение предрасположенности к переломам в пожилом возрасте в целом, у женщин старше 65 лет при наличии вышеуказанных факторов риска вопрос о назначении терапии ОП может решаться независимо от показателей минеральной плотности кости (МПК), определенных с помощью костной денситометрии. В более ранние периоды менопаузы рекомендации по лечению могут даваться только после денситометрического обследования.

Современные подходы к лечению ОП предполагают воздействие на костный обмен с позиций «живой» костной ткани, т.е. сохранение нормального баланса в процессах костного ремоделирования, необходимого для поддержания оптимальных количественных и качественных характеристик костной ткани в пожилом возрасте. Единственным препаратом для лечения ОП, оказывающим двойной разнонаправленный эффект на костный метаболизм (стимулирующее действие на костное формирование и уменьшение активности резорбции), является стронция ранелат.

Стронция ранелат (Бивалос)— принципиально новый препарат для терапии постменопаузального ОП. В течение двух последних десятилетий многочисленные экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали уникальную способность стронция ранелата одновременно стимулировать образование и замедлять резорбцию кости, а также показали высокую эффективность препарата в восстановлении костной массы и снижении риска переломов у больных постменопаузальным ОП.

Механизм действия стронция ранелата при ОП

Стронций также, как и кальций, является элементом четвертой группы периодической системы элементов. По физико-химическим свойствам сходен с кальцием, имеет высокое сродство к костной ткани и избирательно накапливается в скелете: 99% стронция, присутствующего в организме, концентрируется в костях. Стронция ранелат содержит два атома стабильного стронция, связанных с органической (ранеловой) кислотой, — такая формула обеспечивает оптимальную биодоступность и переносимость препарата.

Стронция ранелат— единственный препарат, позитивное влияние которого на оба процесса костного ремоделирования как в фундаментальных, так и в клинических исследованиях достоверно доказано. В частности, в экспериментальных работах показано стимулирующее воздействие на процесс костеобразования. В культуре клеток свода черепа новорожденных крыс после 24-часового экспонирования препарата в растворе стронция ранелата наблюдалось усиление репликации преостеобластов в зрелые остеобласты, повышение активности функционирующих остеобластов и достоверное увеличение процесса костеобразования на 30–35%. Также показано увеличение репликации и дифференциации остеобластов костной ткани человека, вероятно, за счет влияния на кальций-чувствительные рецепторы преостеобластов. Имеются данные и о повышении дифференцировки и увеличении продолжительности жизни остеоцитов— клеток, осуществляющих трофическую и структурную функции в костной ткани и, таким образом, влияющих на качество кости.

Одновременно со стимуляцией костеобразования, стронция ранелат уменьшает скорость костной резорбции, замедляя дифференцировку клеток-предшественниц в зрелые остеокласты за счет влияния на систему регулирования костного ремоделирования «RANK-RANKL-остеопротегерин». Стронция ранелат усиливает продукцию остеобластами белка остеопротегерина, который блокирует взаимодействие RANK и RANKL на преостеокластах, тем самым подавляя созревание остеокластов и снижая активность резорбции кости. Выработка остеопротегерина значительно уменьшается с возрастом, в частности, в постменопаузе на фоне дефицита эстрогенов; с этим отчасти связывают усиление костной резорбции и развитие ОП у женщин в постменопаузе. Таким образом, стронция ранелат воздействует на физиологические регуляторные механизмы, не нарушая функционирование и жизнеспособность костных клеток.

Двойное влияние препарата на процессы костного ремоделирования было подтверждено в клинических работах. В исследовании SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention), в которое было рандомизировано 1649 женщин c подтвержденным постменопаузальным ОП, уже через 3 месяца лечения стронция ранелатом отмечено достоверное повышение костно-специфической щелочной фосфатазы (КС-ЩФ), свидетельствующее о стимуляции костеобразования, и параллельное снижение уровня С-телопептида коллагена типа I (СТх)— маркера активности резорбции. Аналогично в исследовании TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis), в которое была включена 5091 женщина в возрасте старше 70 лет, на фоне всего периода терапии стронция ранелатом уровень КС-ЩФ был достоверно выше, а маркера резорбции N-телопептида коллагена типа I (NTх)— ниже, чем у пациенток в группе плацебо. Данные гистоморфометрического анализа биопсийного материала после 5 лет лечения стронция ранелатом достоверно подтверждают его стимулирующий эффект на костеобразование (увеличение остеобластических поверхностей на 38% и повышение скорости минерализации в трабекулярной и кортикальной кости на 8% и 11% соответственно в сравнении с плацебо) и подавляющее влияние на резорбцию (снижение числа эндостальных эрозированных поверхностей, трабекулярных остеокластических поверхностей и общего количества остеокластов).

Таким образом, стронция ранелат обладает уникальным свойством двойного разнонаправленного влияния на процессы костного ремоделирования, в отличие от препаратов других фармакологических групп, что немаловажно с позиций физиологического воздействия на «живую» костную ткань при лечении ОП. Улучшая баланс между резорбцией и костеобразованием, стронция ранелат повышает степень минерализации кости и увеличивает толщину участков минерализации в новой костной ткани. Вновь образованная кость характеризуется высоким качеством— по данным биопсий, проводимых в рамках различных клинических исследований, на фоне терапии стронция ранелатом в костной ткани не было выявлено признаков остеомаляции или дефектов минерализации, в частности, не обнаружено признаков увеличения толщины остеоида, гиперминерализации или задержки первичной минерализации.

Клиническая эффективность стронция ранелата при постменопаузальном ОП

Лечение постменопаузального ОП направлено на снижение риска развития переломов костей, повышение МПК и прочности костной ткани. Кроме того, важной целью медикаментозной терапии является уменьшение болевого синдрома в спине, расширение двигательной активности и улучшение качества жизни пациентов. Главным критерием эффективности любого препарата, применяемого при лечении ОП, является снижение риска возникновения новых переломов, доказанное в ходе проведения двойных слепых контролируемых исследований при длительности терапии не менее 3 лет. Клиническая эффективность и безопасность стронция ранелата была убедительно продемонстрирована в нескольких широкомасштабных клинических испытаниях, проводившихся в 75 клинических центрах 12 стран мира, с участием 9196 женщин в постменопаузе, лечившихся стронция ранелатом до 8 лет включительно.

Стронция ранелат показал хорошие данные по профилактике переломов любых локализаций. В исследовании SOTI у пациенток с постменопаузальным ОП достоверное уменьшение вероятности возникновения переломов позвонков уже через 1 год приема препарата составило 49% (р<0,001), а через 3 года— 41% (р<0,001) (рис. 1).

Другое крупное исследование— TROPOS подтвердило эффективность стронция ранелата в профилактике переломов тел позвонков, а также продемонстрировало его эффективность в снижении риска периферических переломов у женщин в постменопаузе. В частности, через 3 года было обнаружено достоверное по сравнению с плацебо снижение риска всех непозвоночных переломов на 16%, а в группе пациенток с высоким риском перелома шейки бедра (МПК шейки бедра по Т-критерию ≤–3,0)— уменьшение числа больных, у которых возник перелом этой локализации, на 36% (р<0,05) (рис.2).

К стронция ранелату не развивается резистентность, и его антипереломная эффективность не ослабевает даже при длительной терапии— до 5–8 лет. Анализ результатов продолжительного лечения стронция ранелатом женщин, страдающих постменопаузальным ОП, показал, что через 5 лет риск развития позвоночных переломов достоверно снижается на 24% (р<0,001), непозвоночных переломов— на 15% (р=0,03), а перелома шейки бедра у пациенток в возрасте 74 лет и старше— на 43% (р=0,036). При наблюдении пациенток, принимавших стронция ранелат до 8 лет, отмечена стабильно высокая приверженность терапии (87,9%) и сохранение антипереломной активности. Важно, что эффективность стронция ранелата не зависит от степени тяжести ОП, наличия в анамнезе переломов позвонков, массы тела, соотношения факторов риска и исходной активности костного ремоделирования. В последних Европейских клинических рекомендациях по диагностике и лечению постменопаузального ОП (2008 г.) стронция ранелат представлен как один из препаратов с самой широкой и доказанной эффективностью по снижению риска переломов различных локализаций.

Стронция ранелат способствует выраженному приросту МПК как в осевом, так и в периферическом скелете. Достоверное повышение МПК по сравнению с плацебо наблюдается уже через 6 месяцев лечения, а через 3 года повышение минеральной насыщенности костной ткани составляет 14,4% в поясничных позвонках, 8,3% в шейке бедра и 9,8% в бедре в целом по сравнению с плацебо (p<0,001) (рис. 2)]. В среднем, при лечении стронция ранелатом можно ожидать ежегодный прирост МПК в позвоночнике на 4%, в шейке бедра— на 2%. При этом отмечена четкая корреляция между увеличением МПК при лечении стронция ранелатом и его эффективностью в предотвращении переломов. Так, на каждый 1% увеличения МПК шейки бедра риск возникновения нового перелома позвонков в течение 3 лет снижается на 3%. Таким образом, увеличение МПК на фоне терапии стронция ранелатом может служить маркером клинической эффективности лечения.

Улучшение субъективного самочувствия и качества жизни больных— одна из важнейших целей терапии ОП. Стронция ранелат— первый препарат, влияние которого на все аспекты качества жизни пациенток с ОП исследовалось целенаправленно. Препарат достоверно снижает риск развития клинических переломов позвонков, сопровождающихся патологической симптоматикой (болями в спине, уменьшением роста, ограничением двигательной активности) через год лечения на 52% (р=0,003), через 3 года— на 38% (р<0,001). На фоне терапии уменьшается число больных, испытывающих боли в спине (через 12 месяцев— на 29%, р=0,03, через 3 года— на 32%, р = 0,006), а также количество пациенток с уменьшением роста. В целом препарат позитивно влияет как на физические, так и на психоэмоциональные аспекты качества жизни, значительно улучшая общее самочувствие лечившихся пациентов ОП по сравнению группой плацебо (р<0,05).

Опыт применения Бивалоса (стронция ранелата) в России

Стронция ранелат зарегистрирован в Российской Федерации в 2005 г. под коммерческим названием «Бивалос». Широкое назначение Бивалоса в отечественной клинической практике в течение 3 лет подтвердило высокую эффективность, хорошую переносимость и удобство применения препарата у женщин, страдающих постменопаузальным ОП.

В российском многоцентровом годичном исследовании изучалась эффективность Бивалоса у 60 женщин в периоде постменопаузы с подтвержденным системным ОП. Результаты работы убедительно продемонстрировали позитивное влияние препарата на прирост МПК в различных участках скелета: в среднем на 4,7% в позвоночнике (p<0,000001), на 2,0% в шейке бедра (p<0,0001) и на 3,1% в проксимальном отделе бедра в целом (p<0,000001). Также были получены данные, соотносимые с результатами международных исследований, о достоверном разнонаправленном изменении уровня маркеров костеобразования (КС-ЩФ) и резорбции (СТх) и улучшении качества жизни больных. Более 70% врачей и пациентов оценили терапию Бивалосом как хорошую и более 90%— высоко оценили переносимость препарата.

Быстрое наступление клинической эффективности и улучшение общего самочувствия пациентов при назначении терапии ОП— важный фактор для мотивации больных ОП на долгосрочное лечение. Опыт применения Бивалоса в МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского с включением 40 женщин с установленным постменопаузальным ОП показал, что значимое повышение МПК можно ожидать уже через 6 месяцев после начала лечения: в среднем на 4,4% в позвоночнике (p<0,001) и на 2,4% в шейке бедра (p<0,05). Бивалос способствует снижению уровня СТх и повышению концентрации остеокальцина в течение первых месяцев лечения, что подтверждает данные о двойном механизме действия препарата на костное ремоделирование. При анкетировании пациенток с помощью вопросника QUALEFFO-41, уже через 3 месяца женщины отметили достоверное уменьшение болей в спине (p<0,001), подвижности (p=0,01) и суммарного показателя качества жизни (p<0,05), а через 6 месяцев— указали расширение социальной активности (p<0,05) и повышение общей оценки собственного здоровья (p<0,05).

Таким образом, опыт применения Бивалоса в России подтвердил высокую эффективность препарата по воздействию на костную массу, влиянию на процессы костного метаболизма и качество жизни больных. Удобство применения в сочетании с высокой эффективностью обеспечивают высокую приверженность лечению при долгосрочной терапии постменопаузального ОП. С позиций фармакоэкономики, стронция ранелат характеризуется выгодным соотношением «эффективность/стоимость» в странах Европы, поэтому клинико-экономическую целесообразность применения Бивалоса для лечения женщин с постменопаузальным ОП в России можно считать вполне обоснованной.

Рекомендации по приему стронция ранелата

Препарат не имеет значимых противопоказаний к назначению и характеризуется хорошей переносимостью. В исследованиях SOTI и TROPOS за 3 года наблюдения не было отмечено достоверной разницы в частоте побочных реакций между группами больных, принимавших стронция ранелат и плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме стронция ранелата являются тошнота (6,6% против 4,3% в группе плацебо), диарея (6,1% против 3,6% соответственно) и головная боль (3,0 против 2,4% соответственно). Указанные побочные эффекты, как правило, не требуют прекращения терапии и самостоятельно проходят в течение первых 3 месяцев. Имеются данные, что в редких случаях могут наблюдаться венозные тромбозы и тромбоэмболии— 0,9% против 0,6% в группе плацебо, однако вероятность развития тромбозов при лечении стронция ранелатом не превышает средние популяционные данные (у женщин в возрасте 70–79 лет он составляет 0,82%, а в целом в популяции после 75 лет— 1,2%). Препарат не повышает риск развития серьезных осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (язвы, эрозивного гастрита и эзофагита и др.). Из-за отсутствия опыта применения препарат не следует назначать женщинам детородного возраста и пациенткам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин.

Рекомендуемая схема приема стронция ранелата— ежедневно в дозировке 2 г (1 саше) через 2 часа после ужина. Стронция ранелат можно сочетать (но не принимать одномоментно) с препаратами кальция (1000 мг/сут) и витамина D (400–800 МЕ/сут). У пожилых женщин и больных с умеренным нарушением функции печени и почек коррекции дозы не требуется.

Заключение

С современных позиций лечения постменопаузального ОП, стронция ранелат (Бивалос)— инновационный лекарственный препарат, физиологически регулирующий функцию клеток костной ткани и активность процессов костного ремоделирования— резорбции и костеобразования. Сохраняя свойства «живой костной ткани», у больных постменопаузальным ОП Бивалос достоверно снижает риск развития позвоночных и периферических переломов, включая перелом шейки бедра, значительно повышает МПК и увеличивает прочность кости. Препарат демонстрирует хорошую эффективность, переносимость и удобство применения даже при длительных сроках лечения— 8 лет и более.

В настоящее время стронция ранелат позиционируется как препарат первой линии лечения постменопаузального ОП в странах Евросоюза и Восточной Европы, Австралии, Гонконге, Сингапуре и др. Стронция ранелат включен в Американские, Европейские и Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению остеопороза.

Л. А. Марченкова, кандидат медицинских наук ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Особые указания по применению препарата Бивалос

Пациенткам, которые получают лечение стронция ранелатом, рекомендуется принимать витамин D и препараты кальция в случае, если поступления их с пищей недостаточно. Прием пищи, в том числе молока и молочных продуктов, а также лекарственных препаратов, содержащих кальций, может снизить всасывание и биодоступность стронция ранелата приблизительно на 60–70%. Поэтому интервал между приемом препарата Бивалос и этих веществ должен составлять не менее 2 ч. Учитывая медленное всасывание стронция ранелата, препарат Бивалос рекомендуется принимать перед сном, желательно не раньше чем через 2 ч после еды. Эффективность и безопасность стронция ранелата были установлены у женщин разных возрастных категорий (вплоть до возраста 100 лет на момент включения в исследование) в постменопаузальный период с наличием остеопороза. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста. Больные с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–70 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы препарата. Стронция ранелат не рекомендуется назначать пациенткам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) в связи с отсутствием данных. У пациенток с ХПН рекомендуется периодически проводить оценку функции почек. Вопрос о продолжении терапии препаратом Бивалос с тяжелой почечной недостаточностью решается индивидуально. Стронция ранелат не метаболизируется, поэтому пациентки с нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы. Не установлена эффективность и безопасность стронция ранелата у детей и подростков, поэтому не рекомендуется его применение в данных возрастных группах. Клинические исследования показали, что терапия стронция ранелатом ассоциировалась с повышением годовой частоты случаев венозной тромбоэмболии, в том числе тромбоэмболии легочной артерии. Причина этого не установлена. Бивалос необходимо применять с осторожностью у пациенток с повышенным риском развития венозной тромбоэмболии, в том числе у пациенток с данной патологией в анамнезе. При лечении пациенток группы риска особое внимание необходимо уделять выявлению возможных признаков и симптомов венозной тромбоэмболии и проводить соответствующую профилактику. Стронций может влиять на результаты определения концентрации кальция в крови и моче колориметрическим методом. Поэтому для точной оценки концентрации кальция в крови и моче в клинической практике рекомендуется использовать метод атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой или метод атомной абсорбционной спектрометрии. Бивалос содержит аспартам, который является источником фенилаланина, противопоказанного пациенткам с фенилкетонурией. Во время применения препарата возможно развитие реакции гиперчувствительности тяжелой степени — медикаментозной сыпи, которая сопровождается эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). (см. раздел ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). DRESS-синдром характеризуется возникновением сыпи, лихорадки, эозинофилии и системных симптомов (аденопатия, гепатит, интерстициальная нефропатия и интерстициальное поражение легких). Чаще всего DRESS-синдром развивается через 3–6 нед после начала применения препарата. После прекращения приема препарата и начала терапии ГКС прогноз благоприятный. Выздоровление может быть постепенным. После отмены ГКС-терапии возможно возобновление симптоматики. Следует предупреждать пациенток о необходимости незамедлительного прекращения приема препарата и обращения к врачу в случае возникновения сыпи при приеме препарата Бивалос. Пациентки, прекратившие лечение препаратом вследствие развившихся реакций гиперчувствительности, ни в коем случае не должны возобновлять его прием в дальнейшем. Препарат Бивалос предназначен только для назначения женщинам в постменопаузальный период. Отсутствуют клинические данные о применении стронция ранелата в период беременности. Экспериментальные исследования показали, что в высокой дозе он может служить причиной обратимых изменений костной ткани у потомства крыс и кроликов, которым давали препарат в период беременности. При наступлении беременности Бивалос необходимо отменить. Стронций экскретируется с грудным молоком, поэтому не рекомендуется назначать стронция ранелат в период кормления грудью. Стронция ранелат не влияет на способность к управлению автотранспортными средствами и работе с механизмами. В случае появления признаков побочного действия необходимо соблюдать осторожность.

Хрупкость костей, характеризующая постменопаузальный остеопороз, развивается вследствие как дисбаланса костного ремоделирования на клеточном уровне, что приводит к преобладанию костной резорбции над костеобразованием, так и увеличения скорости ремоделирования на тканевом уровне. Большинство средств для лечения остеопороза (ОП) с доказанной антипереломной активностью относится к веществам, подавляющим костную резорбцию (бисфосфонаты, эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, кальцитонины). Существующая антирезорбтивная терапия ОП реализуется через подавление активности остеокластов, что вызывает снижение костного метаболизма и уменьшает глубину резорбтивных полостей. Это способствует улучшению механической прочности и увеличивает минерализацию кости.

Однако костное ремоделирование является двусторонним процессом, т. е. уменьшение активности остеокластов из-за антирезорбтивного лечения сопровождается снижением активности остеобластов. Не вызывает сомнений, что антирезорбтивная терапия останавливает прогрессирование ОП. Об этом свидетельствует увеличение минеральной плотности костной ткани за счет заполнения ремоделирующих пространств и увеличения минерализации матрикса. Однако антирезорбтивная терапия только консервирует, но не восстанавливает разрушенную микроархитектуру. В тяжелых случаях ОП одного прекращения потери костной ткани может быть недостаточным для устранения риска будущих переломов. В этих случаях предотвратить переломы может лечение, стимулирующее костеобразование и восстанавливающее костные потери.

Среди костестимулирующих препаратов существенно снижает риск переломов паратиреоидный гормон (терипаратид), который в малых дозах и интермиттирующем режиме введения оказывает анаболический эффект на костную ткань, ускоряя костный обмен (костеобразование и костную резорбцию), но костеобразование – в большей степени. До недавнего времени не было препаратов, для которых было бы убедительно продемонстрировано как стимулирующее действие на костное формирование, так и понижение скорости резорбции в совокупности с доказанным эффектом снижать риск переломов. C 1990-х гг. появились многочисленные экспериментальные, а затем клинические исследования (КИ), показавшие, что соли стронция, рассматриваемого в качестве костестимулирующего агента, обладают и антирезорбтивным эффектом, а стронция ранелат (СР) – медицинский препарат, созданный на основе стронция и ранеловой кислоты, может снижать риск переломов при постменопаузальном ОП. В сентябре 2004 г. препарат под названием “Протелос” зарегистрирован в Европе, 30 марта 2005 г. СР прошел регистрацию в России под коммерческим названием Бивалос.

Фармакокинетика

Стронций (Sr) – двухвалентный катион с молекулярным весом 87,62 Да, занимает 15-е место по частоте встречаемости в земной коре. Так же как и кальций, стронций является элементом четвертой группы периодической системы элементов, но находится в следующем периоде и имеет больший радиус атома.

Свободный, т. е. не связанный с белком, стронций выводится почками, в меньшей степени – через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и с потом, хотя некоторое его количество остается в костях и совсем немного – в мягких тканях. Кишечная абсорбция стронция, принятого натощак, составляет 25–30 %, однако присутствие кальция снижает всасывание стронция более чем в половину. Всасывание последнего обусловлено как пассивной диффузией, так и активным транспортом, причем используются те же переносчики, что и для кальция. В связи с этим всасывание стронция зависит от витамина D и снижается с возрастом, а также при содержании в пище хелатирующих агентов, кальция и фосфора.

Концентрация стронция в плазме крови в норме составляет 0,11–0,31 мкмоль/л. Поскольку стронций близок по физико-химическим свойствам к кальцию, он преимущественно накапливается в скелете, так что его доля в костной ткани превышает 99 % общего количества его в организме. Стронций, поступающий в организм в составе препаратов, накапливается в скелете прямо пропорционально уровню в плазме. Его накопление также зависит от длительности приема и пола, причем преимущественно он накапливается в трабекулярной, быстро обновляющейся кости. Так же как и кальций, стронций выводится преимущественно почками, частично реабсорбируясь в почечных канальцах. Однако его реабсорбция происходит в гораздо меньшей степени, чем кальция, и, соответственно, он быстрее выводится с мочой. Период полужизни стронция в плазме крови составляет 62 часа, максимальная концентрация достигается через 15 дней, а степень повышения его в плазме крови дозозависима. После прекращения приема стронцийсодержащих препаратов его уровень в плазме быстро снижается.

Теоретический расчет элиминации стронция из костной ткани показал, что первая быстрая фаза выведения (период полувыведения – 41 день) сменяется фазой медленного выведения с периодом полувыведения 3 года. Наличие второй фазы может быть следствием медленного выведения стронция, включенного в старые кристаллы. Во второй фазе выведение стронция стимулируется витамином D и подавляется бисфосфонатами. В исследовании на обезьянах уже через 6 недель после прекращения приема стронция ранелата в дозе до 750 мг/кг/сут в течение 13 недель содержание стронция в костной ткани уменьшилось более чем в два раза.

Стронция ранелат, применяемый в медицинских целях, содержит два атома стабильного стронция, связанных с органической (ранеловой) кислотой. Такая структура обеспечивает оптимальное соотношение между стронцием и органической частью молекулы, хорошую биодоступность стронция и хорошую желудочно-кишечную переносимость препарата.

Доказательства двойного механизма действия Бивалоса (стронция ранелата)

Предполагается, что СР оказывает прямое стимулирующее действие на остеобласты, не зависящее от синтеза локальных ростовых факторов, поскольку в исследованиях на клетках свода черепа не было выявлено связи между добавлением СР и синтезом матричной РНК (мРНК), таких факторов роста как инсулиноподобный ростовой фактор-1 (ИРФ-1) и ИРФ-2, фактора роста тромбоцитов А и В, трансформирующего фактора роста-бета1 и фактора роста фибробластов.

На культуре клеток свода черепа новорожденных крыс было продемонстрировано увеличение скорости костеобразования на 30–35 % (p

Brennan T. и соавт. (2006) на культуре человеческих остеобластов при измерении активности щелочной фосфатазы и связывания меченого тимидина было продемонстрировано, что СР увеличивает репликацию и дифферециацию человеческих остеобластов. В исследовании Choudhary S. и соавт. (2007) показано, что СР также влияет на остеобластическую дифференциацию через усиление простагландина E2-зависимой продукции ростового фактора.

Стронция ранелат в концентрации 0,1–1 ммоль/л преимущественно оказывает действие на костную резорбцию, подавляя активность остеокластов и не влияя на их жизнеспособность и адгезивные свойства. В исследовании на культуре клеток костного мозга цыплят была использована стимуляция дифференцировки остеокластов 1,25-дигидроксивитамином D3. Стронция ранелат в концентрации 1 ммоль/л уменьшал число остеокластов, экспрессирующих маркеры функционирования (углеводную ангидразу II и рецептор витронектина).

В настоящее время в патогенезе постменопаузального ОП существенная роль отводится нарушениям баланса в системе остеопротегерин / RANK (рецептор – активатор ядерного фактора kВ) / RANKL (лиганд рецептора – активатора ядерного фактора kВ), имеющей ключевое значение в регуляции костного обмена. RANK экспрессируется на остеокластах, а RANKL вырабатывается на поверхности остеобластов. Взаимодействие между RANK и RANKL приводит к дифференциации и активации остеокластов, что усиливает костную резорбцию. Остеопротегерин – белок, секретируемый остеобластами, блокирует взаимодействие RANK / RANKL, тем самым снижая костную резорбцию. В механизме развития постменопаузального ОП существенную роль отводят ускоренной костной резорбции, в некоторой степени связывая это с возрастным снижением выработки остеопротегерина. В недавних исследованиях доказано, что СР усиливает продукцию остеобластами остеопротегерина и таким образом подавляет ускоренную резорбцию костной ткани.

Итак, данные экспериментов in vitro свидетельствуют, что СР подавляет активность остеокластов, не оказывая на них токсического эффекта, одновременно с этим стимулирует созревание и усиливает активность остеобластов. Таким образом, СР повышает костеобразование и выживаемость костеобразующих клеток, усиливает экспрессию остеопротегерина, включенного в двойной эффект СР на костный обмен, способствуя уменьшению костной резорбции.

Результаты КИ эффективности применения Бивалоса при постменопаузальном ОП

За последние 10 лет проведено четыре крупных КИ, в которых изучалось влияние Бивалоса на костные маркеры, минеральную плотность кости (МПК); позвоночные и внепозвоночные переломы, а также оценивалась безопасность его длительного назначения при постменопаузальном ОП. Главным критерием клинической эффективности Бивалоса было изучение его влияния на снижение риска возникновения новых переломов как во всей группе пациенток, включенных в исследование, так и в разных подгруппах в зависимости от возраста участниц, факторов риска, наличия предшествующих переломов, т. к. хорошо известно, что риск новых переломов значительно возрастает уже в первый год после произошедшего перелома.

Исследования II фазы PREVOS (Prevention of Early Postmenopausal bone loss by Strontium ranelat) и STRATOS (Strontium Ranelate for Treatment of Osteoporosis) с участием 160 и 353 женщин соответственно показали, что эффективная доза Бивалоса составляет 2,0 г при ежедневном приеме. В обоих исследованиях продемонстрировано достоверное дозозависимое повышение МПК в позвонках и бедренной кости.

При оценке динамики костных маркеров выявлено повышение уровней маркеров костеобразования (PREVOS и STRATOS) и снижение показателей костной резорбции (STRATOS). В исследовании STRATOS обнаружено снижение по сравнению с группой плацебо риска переломов позвонков на 49 % (в группе 0,5 г) и на 44 % (в группе 2,0 г).

Эти обнадеживающие результаты стимулировали проведение широкомасштабных исследований SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) и TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis). Основной статистический анализ для этих двух исследований проводился через 3 года. К настоящему времени закончены

5-летние испытания СР для лечения постменопаузального ОП, проведен статистический анализ. В программе испытаний препарата участвовало 75 центров из 12 стран мира.

В SOTI были включены 1649 женщин в постменопаузе с установленным ОП (средний возраст – 69,3 года), в TROPOS – 5091 женщина в поздней постменопаузе (средний возраст – 76,7 года). До включения пациенток в указанные исследования было предпринято пилотное исследование (FIRST), в цели которого входили нормализация уровней кальция и витамина D у пациенток с ОП, а также отбор пациенток для двух основных КИ. Всего в исследование вошли 9196 женщин (средний возраст – 74 года). У всех пациенток были определены уровни витамина D и кальция в крови и оценено потребление кальция с продуктами питания с помощью стандартизированной анкеты, чтобы в соответствии с результатами назначить необходимые добавки кальция и витамина D (500 или 1000 мг кальция и 400 или 800 МЕ витамина D). Указанная терапия продолжалась в течение последующих исследований.

В исследовании SOTI при применении Бивалоса продемонстрировано статистически значимое по сравнению с плацебо повышение костеобразования по уровню костной щелочной фосфатазы (КЩФ) и снижение костной резорбции по уровню концевого С-телопептида (СТх) (рис. 1). При сравнении с исходным уровнем достоверно изменялась только КЩФ, а СТх изменялся двухфазно (снижение через три–шесть месяцев и повышение на 5 % от исходного уровня к третьему году лечения), что может свидетельствовать о преимущественном влиянии Бивалоса на усиление остеосинтеза. У пациенток, получавших Бивалос, уровень СТх к третьему году лечения был статистически значимо ниже, чем в группе плацебо. Прирост МПК составил 12,7 % в поясничных позвонках, 7,2 % в шейке бедра и 8,6 % в бедре в целом, что было соответственно на 14,4, 8,3 и 9,8 % выше по сравнению с плацебо (p рис. 2). Скорректированная на большую поглощаемость рентгеновских лучей стронцием, МПК увеличилась в позвонках на 6,8 % по сравнению с исходным уровнем, что сопоставимо с результатами трехлетнего лечения постменопаузальной ОП бисфосфонатами. В исследовании SOTI было выявлено достоверное снижение риска морфометрических и клинических переломов тел позвонков на 50 % через год лечения и на 41 % – через 3 года (р

На протяжении всего исследования TROPOS начиная с трех месяцев в группе Бивалоса содержание КЩФ было выше, а маркера резорбции N-телопептида (NTх) достоверно ниже, чем у пациенток группы плацебо.

Таким образом, во всех КИ наблюдалось небольшое, но достоверное повышение КЩФ, что свидетельствовало о стимуляции костеобразования на фоне терапии Бивалосом и одновременном снижении уровней СТх и NTх, указывающем на уменьшение костной резорбции, что подтверждает уникальное разнонаправленное действие Бивалоса на костное ремоделирование. Известно, что большинство антирезорбтивных препаратов предотвращает разрушение кости путем снижения скорости костного ремоделирования, что проявляется уменьшением содержания маркеров костной резорбции (более 50 % у бисфосфонатов и около 30 % у ралоксифена) и маркеров костеобразования (около 50 % у бисфосфонатов и 20 % у ралоксифена). Применение паратиреоидного гормона существенно повышает уровень маркеров как костной резорбции, так и костеобразования. Механизм действия Бивалоса явно отличается от упомянутых препаратов, т. к. наряду со снижением уровней маркеров костной резорбции наблюдается повышение таковых костеобразования.

Недавно были опубликованы результаты гистоморфометрического анализа 136 костных биопсий за 5 лет лечения пациенток из трех вышеупомянутых исследований (STRATOS, SOTI и TROPOS): 49 – из групп лечения и 89 – из групп плацебо. Подтвержден стимулирующий эффект Бивалоса на костеобразование: увеличение остеобластических поверхностей на 38 % при терапии последним в сравнении с плацебо (р = 0,047), большая скорость минерализации как в трабекулярной (на 8 %; р = 0,008), так и в кортикальной кости (11 %; р = 0,033). Влияние на костную резорбцию заключалось в тенденции к снижению эндостеальных эрозированных поверхностей, трабекулярных остеокластических поверхностей и количества остеокластов (на -14, -9, -9 % соответственно). Эти результаты согласуются с таковыми вышеприведенных исследований по биохимическим маркерам костного метаболизма.

В исследовании TROPOS динамика МПК соответствовала таковой в исследовании SOTI: во всех измеренных областях отмечен существенный и достоверный ее прирост. Через три года лечения обнаружено достоверное по сравнению с плацебо снижение риска всех внепозвоночных переломов на 16 %. У группы пациенток с исходной МПК в шейке бедра по Т-критерию – 3,0 и ниже отмечено достоверное снижение риска переломов бедра на 36 %.

Анализ результатов обоих исследований через три года лечения, проведенный Roux C. и соавт., показал, что антипереломная эффективность Бивалоса не зависит от возраста пациентов, исходной МПК, наличия или отсутствия предшествующих переломов тел позвонков.

В исследовании TROPOS обнаружено, что за пять лет приема Бивалоса риск возникновения всех внепозвоночных переломов снизился на 15 % (р = 0,03), переломов больших внепозвоночных костей (бедренной, плечевой, ребер, ключицы, костей таза) – на 16 % (р = 0,04) и всех позвоночных переломов – на 24 % (р рис. 3).

Безопасность и переносимость Бивалоса

В исследованиях SOTI и TROPOS Бивалос хорошо переносился больными, достоверной разницы по сравнению с группой плацебо в частоте всех побочных эффектов, зарегистрированных за три года наблюдения, не было. Повышенное внимание уделялось побочным эффектам со стороны ЖКТ (см. таблицу).

Как видно из таблицы, значимо чаще при приеме Бивалоса возникала только диарея, но разница в частоте возникновения этого побочного эффекта исчезала через 3–6 месяцев лечения. Общая частота отдельных симптомов при лечении Бивалосом или плацебо оценивалась при анализе объединенных данных исследований SOTI и TROPOS. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота (6,6 против 4,3 % в группе плацебо) и головная боль (3,0 против 2,4 % соответственно). Указанные побочные эффекты в целом были характерны для начальной стадии лечения препаратом и в дальнейшем проходили, при этом каких-либо значимых различий между группами не отмечалось. В первые три месяца лечения также отмечалось транзиторное повышение уровня фосфора и снижение кальция в плазме крови. Частота развития таких осложнений, как венозный тромбоз и тромбоэмболия, составила 0,9 в группе Бивалоса и 0,6 % в группе плацебо при ОР 1,42 (доверительный интервал (ДИ) – 1,02–1,98; р = 0,03) по сравнению с плацебо. Однако если обратиться к популяционным данным, то частота тромбозов у женщин в возрасте 60–74 лет составляет 0,45, 70–79 лет – 0,82, а в целом после 75 лет – 1,2 %.

Таким образом, противопоказаниями к лечению Бивалоса могут служить заболевания ЖКТ, сопровождающиеся диареей; хроническая почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин; высокий риск тромбозов и тромбоэмболий, а также указания на эти заболевания в анамнезе.

Предполагалось, что у пожилых больных, у которых наблюдается естественное снижение почечной функции, накопление СР в костях и плазме крови при приеме дозы до 4 г/сут может стать сопоставимо с тем, что вызывает остеомаляцию у лабораторных животных в эксперименте и пациентов с хронической почечной недостаточностью. Однако субанализ данных пациенток старше 80 лет не выявил признаков остеомаляции, а эффективность лечения постменопаузального ОП была не хуже, а по ряду позиций лучше, чем у более молодых пациенток.

Весьма важным для препарата, накапливающегося в костной ткани и длительно применяющегося для лечения ОП, было исследование его влияния на минерализацию костной ткани. При гистоморфометрических исследованиях костных биоптатов из крыла подвздошной кости, проведенных в разных КИ СР, не было выявлено признаков остеомаляции или каких-либо дефектов минерализации. В частности, не выявлено увеличения толщины остеоида или задержки первичной минерализации.

Выводы

На основании анализа экспериментальных работ и клинических испытаний можно утверждать, что Бивалос (стронция ранелат) является эффективным лекарственным средством для лечения постменопаузального ОП и предупреждения риска как позвоночных, так и внепозвоночных переломов. Он существенно повышает МПК, оказывает двойное действие на костное ремоделирование, стимулируя образование новой кости и снижая скорость резорбции костной ткани, увеличивает прочность кости. Бивалос безопасен при длительном применении, не нарушает минерализацию кости и структуру кристаллической решетки, хорошо переносится пациентами, удобен в применении, обеспечивая высокий уровень приверженности больных лечению.

Бивалос занял достойное место в ряду препаратов для лечения постменопаузального ОП. Он позиционируется как препарат первой линии лечения постменопаузального ОП в клинических рекомендациях Австралии, Австрии, Бельгии, Болгарии, Венгрии, Германии, Гонконга, Италии, Испании, Латвии, Сингапура, Словении и Франции.

Стронция ранелат включен в Американские клинические рекомендации (ICSI Health Care Guidelines for Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, www.icsi.org), где указывается, что он является препаратом двойного действия на костную ткань с выраженным антипереломным эффектом в отношении позвонков.

Взаимодействия препарата Бивалос

Прием препаратов, содержащих кальций, может снизить биодоступность стронция ранелата приблизительно на 60–70%. Поэтому между приемом препарата Бивалос и упомянутых лекарственных средств необходимо соблюдать интервал не менее 2 ч. Применение алюминия и магния гидроксида одновременно или менее чем за 2 ч до приема стронция ранелата приводит к незначительному уменьшению всасывания стронция ранелата (уменьшение AUC на 20–25%). Применение антацидных средств через 2 ч после приема стронция ранелата практически не влияет на всасывание стронция ранелата, поэтому антацидные средства, содержащие алюминия и магния гидроксид, рекомендуется принимать по крайней мере через 2 ч после приема препарата Бивалос. Однако если не получается придерживаться приема антацидных препаратов по крайней мере через 2 ч после применения препарата Бивалос в связи с рекомендуемым применением препарата Бивалос перед сном, то допускается одновременный прием препарата Бивалос и антацидных препаратов. Двухвалентные катионы стронция ранелата могут образовывать в ЖКТ комплексы с тетрациклином для перорального приема и антибактериальными препаратами из группы хинолонов для перорального применения и уменьшать их абсорбцию. Одновременное применение стронция ранелата не рекомендуется с указанными лечебными средствами. Во время применения тетрациклинов или хинолонов для перорального применения лечение препаратом Бивалос нужно временно прекратить. Не отмечено какого-либо взаимодействия с препаратами витамина D для перорального приема. Клинические исследования не выявили какого-либо взаимодействия или повышения уровня стронция в крови при применении с лекарственными средствами, обычно применяемыми в данной группе пациенток одновременно с препаратом Бивалос. К таким средствам относятся: НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), анилиды (например парацетамол), антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса, диуретики, дигоксин и сердечные гликозиды, органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, селективные агонисты β2-адренорецепторов, пероральные антикоагулянты, антиагреганты, статины, фибраты и производные бензодиазепина.

Передозировка препарата Бивалос

В клиническом исследовании по изучению влияния повторного введения здоровым женщинам в постменопаузальном периоде стронция ранелата в дозе 4 г/сут на протяжении более 25 дней была установлена хорошая переносимость препарата. Однократное применение стронция ранелата в дозе до 11 г у добровольцев (здоровых мужчин молодого возраста) не вызывало развития каких-либо клинически значимых побочных эффектов. После эпизодов передозировки во время проведения клинических исследований (до 4 г/сут, при максимальной продолжительности лечения 147 дней), не отмечали развития каких-либо клинически значимых побочных эффектов. С целью уменьшения всасывания активного вещества целесообразен прием молока или антацидных средств. В случае значительной передозировки рекомендуется промывание желудка.