Актуальность
Препараты, действующие как ингибиторы фактора некроза опухоли альфа, широко используются в лечении ревматоидного артрита. Однако треть таких пациентов не отвечает на терапию.
Альтернативой ингибиторам ФНО-альфа можно считать ритуксимаб (моноклональное антитело к CD20 антигену В-лимфоцитов), абатацепт (модулятор ключевого ко-стимулирующего сигнала, необходимого для активации Т-лимфоцитов) и тоцилизумаб (антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6). Все эти препараты продемонстрировали эффективность в сравнении с плацебо, но никогда не сравнивались межу собой в рандомизированных клинических исследованиях.
Исследователи из Франции сравнили эффективность и безопасность вышеуказанных препаратов в лечении ревматоидного артрита.
COVID-19 и противоревматические препараты: ожидания и реальность
Несмотря на прогресс, достигнутый в изучении механизмов развития COVID-19, патогенез заболевания полностью не ясен. Нарушение регуляции цитокинов и гипервоспаление (цитокиновый шторм) послужили основанием для репозиционирования и применения по незарегистрированным показаниям широкого спектра препаратов, которые разрабатывались для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Хотя проведено огромное количество клинических исследований указанных препаратов, многие проблемы остаются нерешенными, в частности разработка реальных и экономичных методов лечения пациентов, наиболее подверженных риску развития гипервоспаления и связанных с ним тяжелых исходов. В статье проанализированы результаты применения противовоспалительных препаратов у больных COVID-19.
Исходы COVID-19 при лечении ГКС
Введение
С декабря 2021 г., когда в китайском Ухане был обнаружен новый коронавирус SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Coronavirus 2), пандемия коронавирусной инфекции (COVID-19) распространилась по всему миру. На сегодняшний день насчитывается более 157 млн верифицированных случаев и более 3,2 млн смертельных исходов [1].
Несмотря на прогресс, достигнутый в отношении изучения механизмов, лежащих в основе заболевания, патогенез COVID-19 до конца не установлен. Известно, что основные клинические проявления и осложнения связаны с нарушением регуляции цитокинов и гипервоспалением, определяемым как цитокиновый шторм. Гипервоспаление может привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), полиорганной недостаточности и смерти [2].
Развитие этой тяжелой патологии послужило основанием для репозиционирования (drug repurposing) и применения по незарегистрированным показаниям широкого спектра противовоспалительных препаратов, которые специально разрабатывались для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ) [3–7]. Не случайно на сегодняшний день именно ревматологи обладают колоссальным опытом применения иммуномодулирующих противовоспалительных препаратов. Он представляется особенно актуальным, поскольку существующие противовирусные препараты не показали значимого увеличения благоприятных исходов при COVID-19 [8–10].
По состоянию на середину июня 2021 г. в библиографической системе PubMed размещено более 3000 публикаций, освещающих аспекты применения разных иммуномодулирующих препаратов при новой коронавирусной инфекции. В то же время при попытке перепрофилировать антиревматические препараты для лечения COVID-19 «обязательный сбор всех вспомогательных данных, касающихся биомаркеров, фармакодинамики и безопасности, в целевой группе был ограничен или проигнорирован, хотя и из лучших побуждений» [11]. Как отмечают индийские ученые, пандемия COVID-19 представляет собой классический конфликт между клинической и академической медициной. Клиническая медицина, или медицина у постели больного, основанная на широкой доказательной базе, также позволяет назначать методы лечения, которые могут быть основаны на доклинических данных in vitro
или ограниченных клинических результатах [12].
Гидроксихлорохин
Вышесказанное в первую очередь относится к гидроксихлорохину (ГХ). Подоплека «воодушевления» была обусловлена активностью препарата in vitro
против SARS-Cov-2 наряду с данными незначительного по объему неконтролируемого исследования, выполненного в Китае. ГХ, обладающий антивирусными и иммуномодулирующими свойствами, широко позиционировался как терапевтическое и/или профилактическое средство от COVID-19. Возникший в результате ажиотажный спрос на ГХ существенно сократил предложение, что отразилось на больных ИВРЗ (прежде всего ревматоидным артритом и системной красной волчанкой (СКВ)), которые успешно применяли этот препарат на протяжении десятилетий. Однако по мере того, как увеличивались размеры и требования к проведению наблюдательных исследований, данные становились все менее обнадеживающими. Неудивительно, что результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) совпали с отрицательными данными наблюдательных исследований [11].
Важно отметить, что, согласно результатам исследования RECOVERY, по сравнению со стандартной терапией добавление ГХ увеличило риск таких исходов, как дыхательная недостаточность с необходимостью искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и смерть [13]. Кроме того, у получавших ГХ в составе комбинированной терапии, преимущественно в сочетании с азитромицином, отмечалась более высокая частота нежелательных явлений, чем при использовании стандартных схем лечения. Так, у пациентов с тяжелой формой COVID-19 на фоне применения ГХ зафиксировано удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение уровня печеночных ферментов и более высокий риск смерти из-за сердечно-сосудистых осложнений [14].
В середине прошлого года возникла и широко обсуждалась идея применения ГХ как средства профилактики COVID-19, учитывая его относительно невысокую стоимость и хорошую переносимость при длительной терапии, в частности, ИВРЗ [15, 16]. Однако, по данным ряда авторов, позитивного или негативного влияния на течение COVID-19 у пациентов, страдавших ИВРЗ, на фоне лечения ГХ не наблюдалось. Так, A. Mathian и соавт. (2020 г.) представили информацию о 17 пациентах с СКВ, заболевших COVID-19, несмотря на длительный (медиана 7,5 года) прием ГХ. Вирусная пневмония была диагностирована у 13 (76%) больных, в том числе с осложнениями в виде дыхательной недостаточности у 11 (65%) и ОРДС у 5 (29%). Авторы сделали вывод об отсутствии профилактического эффекта ГХ в отношении COVID-19 у больных СКВ [17]. По данным M. Konig и соавт. (2020 г.), из 80 наблюдавшихся больных СКВ с COVID-19 аминохинолиновые препараты (гидроксихлорохин или хлорохин (ХЛ)) до заражения SARS-CoV-2 получали 64%. При этом частота госпитализаций по поводу COVID-19 не различалась между использовавшими ХЛ/ГХ и не принимавшими их – 55 и 57% соответственно [18].
Был выполнен ряд РКИ, в которых оценивалась возможность применения ГХ для постконтактной профилактики COVID-19 в надежде на то, что этот доступный и недорогой препарат сможет помочь на ранних стадиях заболевания и предотвратить госпитализацию. В исследование, выполненное сотрудниками Университета штата Миннесота, был включен 821 человек старше 18 лет без симптомов заболевания, но контактировавших с больными COVID-19 на расстоянии менее 6 футов (1,83 м) более 10 минут. Из них 87,6% (719/821) относились к группе высокого риска заражения (на момент контакта были без маски и средств защиты для глаз), остальные – к группе среднего риска (в маске, но без средств защиты для глаз). В течение четырех дней после контакта участники были рандомизированы на группы плацебо (n = 407) или ГХ в виде таблеток по 200 мг (n = 414). Режим применения ГХ – 800 мг однократно, затем 600 мг через 6–8 часов и далее по 600 мг ежедневно в течение четырех дней. Общая продолжительность терапии составила пять дней. В течение 14 дней последующего наблюдения на основании результатов полимеразной цепной реакции или клинических признаков диагноз COVID-19 был поставлен 13% (107) исследуемых. Данный показатель значимо не отличался в группах ГХ и плацебо – 11,8 и 14,3% при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) -7,0– -2,2 (p = 0,35). Медицинские работники заражались преимущественно от пациентов (76,7%), но не от сотрудников. В остальных случаях – от супругов/партнеров (46,5%) или родителей (17,6%). Нежелательные явления чаще отмечались в группе ГХ, чем в группе плацебо, – 40,1 против 16,8%. Наиболее частыми были тошнота, расстройство стула и дискомфорт в животе. Таким образом, эффективность ГХ для постконтактной профилактики COVID-19 оказалась не выше, чем у плацебо [19].
В ходе других РКИ также не получено доказательств эффективности ГХ в качестве средства предотвращения инфицирования SARS-CoV-2 после контакта с заболевшими [20, 21].
Несмотря на то что ГХ в качестве противовирусного средства не оправдал возлагавшихся на него надежд, он остается в арсенале ревматологов как основной противовоспалительный препарат при ряде ИВРЗ. Эксперты Американской коллегии ревматологов подчеркивают, что в контексте нехватки лекарств из-за COVID-19 следует избегать новых назначений ГХ по показаниям, не утвержденным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration – FDA) [22]. Учитывая благоприятные плейотропные эффекты ГХ, такие как антитромботический, гипогликемический, гиполипидемический [23], можно предположить, что применение этого препарата будет целесообразно у пациентов с COVID-19, имеющих клинико-лабораторные проявления коагулопатии в сочетании с аутоиммунными нарушениями (гиперпродукция антител к фосфолипидам) и коморбидной патологией (атеросклеротическое поражение сосудов, метаболический синдром и др.), а также при постковидном синдроме (post-COVID-19 syndrome).
Глюкокортикостероиды
Глюкокортикостероиды (ГКС), обладающие широким спектром противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов, стали одной из первых групп препаратов, которые начали применять при COVID-19 [24, 25]. Однако в работе итальянских ученых, опубликованной в июне 2020 г., было отмечено, что из 117 пациентов с ревматической патологией и подтвержденным COVID-19 умерло 20 (10%), при этом 7 (58%) из них принимали более 30 мг преднизолона в день [26]. В то же время получены данные о положительном эффекте ГКС у больных COVID-19 (таблица) [27–32].
В исследовании RECOVERY показано, что применение дексаметазона (ДМ) в дозе 6 мг/сут в течение десяти дней у больных COVID-19 привело к значимому снижению частоты смертей у находившихся на ИВЛ (29,3 и 41,4%, относительный риск (ОР) 0,64 (95% ДИ 0,51–0,81)) и нуждавшихся в кислородной поддержке (23,3 и 26,2% (ОР 0,82 (95% ДИ 0,72–0,94)). Однако среди пациентов, у которых не было необходимости в оксигенации, различий в эффективности ДМ по сравнению с контролем не наблюдалось [27].
В ходе исследования CoDEX, в котором ДМ вводили внутривенно 299 пациентам в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), установлено, что такая терапия ассоциировалась с увеличением количества дней без ИВЛ (р = 0,04) и более низким средним значением шкалы оценки органной недостаточности через семь дней (р = 0,004) по сравнению со стандартным лечением. Смертность от любых причин составила 53% в группе дексаметазона и 61,5% в группе стандартной терапии [28].
В двойном слепом РКИ MetCOVID добавление метилпреднизолона (МП) к стандартной терапии снизило 28-дневную смертность только у пациентов 60 лет и старше, но общего снижения смертности не наблюдалось [32].
Согласно результатам метаанализа, выполненного голландскими исследователями (44 исследования с участием 20 197 пациентов), ГКС способствовали снижению 28-дневной смертности и потребности в ИВЛ.
В то же время в отдельных работах обращали на себя внимание задержка клиренса SARS-CoV-2, что, вероятно, могло быть обусловлено преждевременным назначением ГКС (в период активной вирусной репликации), и возрастание числа вторичных инфекций [33].
Применение ГКС в фазу вирусной нагрузки, то есть в течение первых семи – десяти дней болезни, может повлечь усугубление последней с дальнейшим нарастанием интенсивности воспалительного ответа и выраженным ухудшением состояния.
Следовательно, ГКС могут оказывать как отрицательное, так и положительное влияние на разных стадиях SARS-CoV-2-инфекции, поражения легких и ОРДС [34].
Оптимальное время назначения, доза и продолжительность приема ГКС с точки зрения эффективности и безопасности остаются предметом дальнейших исследований. С учетом доступности ГКС как по цене, так и по наличию в аптечной сети указанная область исследований должна стать всеобщим приоритетом [33].
Тоцилизумаб
Применение тоцилизумаба (ТЦЗ) – моноклонального антитела к человеческому рецептору интерлейкина (ИЛ) 6 при COVID-19 имело определенный успех, преимущественно в открытых исследованиях и сериях наблюдений. Однако, по данным абсолютного большинства крупных РКИ и метаанализов, препарат практически не уменьшал частоту смертей [35–38]. Так, в РКИ COVACTA с участием пациентов, госпитализированных с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, использование ТЦЗ не привело к значительному улучшению клинического статуса или более низкой смертности через 28 дней по сравнению с плацебо [39].
В ходе международного РКИ EMPACTA были изучены эффективность и безопасность ТЦЗ у 389 госпитализированных пациентов с пневмонией в рамках COVID-19, которым не проводили ИВЛ. У получавших ТЦЗ наблюдали значимое снижение риска перевода на ИВЛ или смерти по сравнению с принимавшими плацебо – 12,2 и 19,4% соответственно (ОР 0,56 (95% ДИ 0,33–0,97); р = 0,04). Однако показатели смертности между группами через 28 дней существенно не различались – 10,4 и 8,6% соответственно. Был сделан вывод, что у определенной части больных с COVID-19-пневмонией ТЦЗ снижает вероятность перевода на ИВЛ, но не уменьшает летальность [40].
В многоцентровое РКИ CORIMUNO-19 были включены пациенты с умеренной или тяжелой пневмонией в рамках COVID-19, которым требовалась кислородная поддержка в объеме как минимум 3 л/мин в отсутствие необходимости в ИВЛ или пребывания в ОРИТ. На 14-й день в группе ТЦЗ отмечено 33%-ное уменьшение частоты инвазивной/неинвазивной вентиляции легких или смертей. Однако показатели смертности на 28-й день в данной группе значимо не отличались от таковых в группе контроля, получавшей стандартную терапию [36].
В ретроспективном когортном исследовании у пациентов с тяжелой COVID-19-пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержке в условиях ОРИТ, российские ученые не выявили снижения смертности как при более раннем (до интубации), так и при позднем (после начала ИВЛ) введении ТЦЗ в дозе 400 мг по сравнению со стандартной терапией [41].
При ретроспективном анализе медицинской документации 5776 больных из электронной медицинской базы данных Northwell Health, крупнейшей частной некоммерческой системы здравоохранения в штате Нью-Йорк, установлено, что у получавших комбинацию ГКС и ТЦЗ была более низкая смертность по сравнению с получавшими лечение согласно стандарту (ОР 0,44 (95% ДИ 0,35–0,55); р
Таким образом, поиск места ТЦЗ в алгоритме лечения COVID-19 продолжается. Необходимо проведение новых РКИ для определения профиля пациента и четких показаний для применения ТЦЗ при COVID-19.
Ингибиторы интерлейкина 1
Предполагается, что помимо ИЛ-6 важную роль в патогенезе воспаления при COVID-19 играет ИЛ-1. На этом основании были предприняты попытки лечения тяжелых и находящихся в критическом состоянии больных COVID-19 с помощью анакинры – рекомбинантного антагониста человеческого рецептора ИЛ-1.
При проведении метаанализа нерандомизированных когортных исследований с участием 184 больных показано, что смертность в группе анакинры была значимо ниже, чем в контрольной группе, – 10 и 41% соответственно (p
В то же время многоцентровое открытое исследование CORIMUNO-ANA-1, в котором сопоставляли лечение анакинрой со стандартной терапией у пациентов с пневмонией легкой и средней степени тяжести в рамках COVID-19, было прекращено досрочно Комитетом по мониторингу данных в отсутствие положительного эффекта при этапном анализе результатов 116 пациентов (59 получали анакинру, 57 – стандартное лечение). Не выявлено значимых различий между группами в отношении четырехдневного улучшения, частоты потребности в вентиляции легких или смертей в течение двух недель, что позволило предположить отсутствие положительной динамики при лечении анакинрой указанной категории больных COVID-19 [44]. Позже данное исследование подверглось критике за критерии включения, в которые не вошли параметры, указывающие на гипервоспаление. В целом, как полагают датские исследователи, ингибирование ИЛ-1 обоснованно у отдельных пациентов с COVID-19 и явными доказательствами гипервоспаления [45].
Барицитиниб
Препарат барицитиниб (БАРИ) – ингибитор янускиназ 1-го и 2-го типов, обладающий противовоспалительным действием, в начале 2021 г. привлек внимание исследователей в связи со способностью подавлять активность определенных ферментов (AP-2-ассоциированной протеинкиназы и циклин-G-ассоциированной киназы), регулирующих процесс рецептор-опосредованного эндоцитоза, то есть основного пути проникновения SARS-CoV-2 в клетки-мишени. Помимо этого минимальное взаимодействие БАРИ с ферментами семейства P450 позволяло применять его в сочетании с такими противовирусными препаратами, как лопинавир/ритонавир и ремдесивир. В ноябре 2021 г. FDA выдало разрешение на экстренное применение БАРИ в сочетании с ремдесивиром для лечения предполагаемого или лабораторно верифицированного COVID-19 у госпитализированных взрослых и детей в возрасте двух лет и старше, которым требовались дополнительная оксигенация, ИВЛ или экстракорпоральная мембранная оксигенация. Данное решение FDA базировалось на результатах РКИ ACTT-2, проведенного Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (США) и включавшего 1033 пациента с умеренным или тяжелым COVID-19. 515 пациентов (первая группа) получали БАРИ (4 мг/сут в течение 14 дней) плюс ремдесивир, 518 больных (вторая группа) – плацебо плюс ремдесивир. Длительность наблюдения составила 29 дней. Под выздоровлением понималось состояние пациента, когда он был готов к выписке (не нуждался в дополнительном кислороде или постоянном медицинском наблюдении) или уже выписан из стационара к концу срока наблюдения. Медиана времени, необходимого для выздоровления, составила семь дней в первой группе и восемь во второй (р = 0,04). Кроме того, в первой группе к 15-му дню лечения отмечено 30%-ное увеличение вероятности улучшения клинического статуса по восьмибалльной ординальной шкале (р = 0,04). Частота смертей в обеих группах значимо не различалась – 5,1 и 7,8% соответственно (р = 0,09). Однако риск ухудшения состояния вплоть до перевода на ИВЛ или смерти на 29-й день был ниже в первой группе (ОР 0,77 (95% ДИ 0,60–0,98)) [46].
В то же время, как подчеркивают эксперты FDA, вышеуказанный регуляторный вердикт вынесен в рамках процедуры экстренного разрешения, но не полноценного одобрения. Статус экстренного разрешения означает более широкое внедрение указанной комбинации препаратов в клиническую практику, при этом доказательная база их эффективности по-прежнему остается неполной, что не позволяет выносить безоговорочно положительное решение в пользу их применения при COVID-19. Поэтому БАРИ не одобрен в качестве самостоятельного средства для лечения COVID-19. Изучение безопасности и эффективности этого метода экспериментальной терапии COVID-19 продолжается [47].
Антикомплементарная терапия
Активация комплемента может быть одним из механизмов тромбовоспаления и гиперкоагуляции на фоне инфекции SARS-CoV-2, что сближает COVID-19 с другими тромботическими микроангиопатиями, в том числе развивающимися при СКВ и антифосфолипидном синдроме. Недавно внедренный в клиническую практику препарат экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью с его С5-компонентом. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9.
В ходе наблюдательного исследования с участием 80 больных COVID-19, находившихся в ОРИТ, лечение экулизумабом (n = 35) привело к значимому снижению смертности на 28-й день по сравнению со стандартным лечением – 51,1 и 80,0% соответственно (р = 0,04). Изменение лабораторных показателей и биомаркеров на фоне терапии экулизумабом свидетельствовало об инактивации компонентов комплемента, уменьшении гипоксии и воспаления [48].
Исследование PANAMO, выполненное в рамках фазы II изучения другого ингибитора C5a – вилобелимаба, применявшегося у пациентов с тяжелыми формами COVID-19, также выявило тенденцию к уменьшению потребности в кислороде, количества смертей на 28-й день и тяжелых легочных эмболий по сравнению с поддерживающей терапией [49].
Следовательно, антикомплементарная терапия может иметь двойное преимущество – как в лечении воспалительного процесса, так и в снижении тромбоэмболического риска у пациентов с COVID-19. Поэтому подчеркивается необходимость срочного поиска биомаркеров, позволяющих определять пациентов для этой сложной терапии [45].
Колхицин
Колхицин обладает мощным противовоспалительным действием за счет ингибирования инфламмасомы NLRP3 и тем самым подавления высвобождения ИЛ-1β, ИЛ-18, в дальнейшем и ИЛ-6.
В открытом нерандомизированном исследовании пациентов, госпитализированных с COVID-19, более высокая выживаемость на 21-й день отмечена среди получавших колхицин (n = 122) по сравнению с находившимися на стандартной терапии (n = 140) – 84,2 и 63,6% соответственно (p = 0,001).
При многофакторном анализе лечение колхицином было значимо связано со снижением смертности (ОР 0,15 (95% ДИ 0,06–0,37)), хотя имелись заметные ограничения, в частности дисбаланс в использовании ГКС между группами (пациенты, принимавшие колхицин, получали большее количество ГКС) и отсутствие четкой информации о времени, прошедшем от появления симптомов до применения колхицина [50].
В январе 2021 г. в форме препринта были опубликованы результаты РКИ COLCORONA, включавшего 4488 амбулаторных пациентов с COVID-19. Авторы отметили снижение риска госпитализаций или смерти у получавших колхицин (0,5 мг два раза в день в течение трех дней и в дальнейшем один раз в день в течение 30 дней), которое, однако, не было статистически значимым, – 4,7% в группе колхицина и 5,8% в группе плацебо (ОР 0,79 (95% ДИ 0,61–1,03)). О серьезных нежелательных явлениях сообщалось у 4,9 и 6,3% больных в группах колхицина и плацебо соответственно (р = 0,05). Общая смертность в этой амбулаторной когорте была очень низкой – 0,2% в группе колхицина и 0,4% в группе плацебо (ОР 0,56 (95% ДИ 0,19–1,66)) [51].
В целом потенциальное преимущество колхицина в отношении COVID-19 остается неясным.
Заключение
COVID-19 явился серьезным вызовом человечеству и беспрецедентной возможностью составить представление о реальных достижениях современной биологии и медицины. Развитие COVID-19-ассоциированного гипервоспалительного синдрома послужило основанием для репозиционирования препаратов, применяющихся для лечения ИВРЗ. Вместе с тем в рамках рассматриваемой темы еще существует круг проблем, требующих дальнейших исследований. К ним относятся:
- расшифровка механизмов и поиск биомаркеров гетерогенности COVID-19-ассоциированного гипервоспалительного синдрома с целью персонификации противовоспалительной терапии;
- подбор оптимальных доз, времени начала и продолжительности противовоспалительной терапии;
- изучение эффективности комбинированной (с противовирусными препаратами) и эскалационной терапии таргетными противовоспалительными препаратами;
- прогнозирование риска осложнений, связанных с бактериальной инфекцией.
В целом можно надеяться, что усилия ученых и врачей всего мира не только позволят улучшить прогноз при COVID-19 и получить новые знания для успешной борьбы с эпидемиями вирусных инфекций в будущем, но и будут способствовать совершенствованию фармакотерапии широко распространенных ИВРЗ [52].
Дизайн исследования
В популяционном проспективном исследовании участвовали 53 университетских и 54 неуниверситетских клинических центра во Франции.
3162 пациента старше 18 лет с рефрактерным ревматоидным артритом (отсутствие ответа на терапию ингибитором ФНО-альфа) были включены в 3 регистра под эгидой Французского ревматологического общества. У пациентов не было тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, активных или тяжелых инфекций или тяжелого иммунодефицитного состояния.
Пациентам была начата терапия ритуксимабом, абатацептом или тоцилизумабом.
В качестве первичной конечной точки
рассматривали неудачу терапию через 24 месяца (смерть от всех причин, отказ от изначально назначенной терапии, инициация другого биологического препарата или дополнительное назначение традиционных болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов, повышение дозы кортикостероида на более, чем 10 мг/день, по сравнению с изначальной дозой).
Базисные противоревматические препараты, модифицирующие течение ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита при помощи базисных противоревматических препаратов, модифицирующих течение болезни (БПРП)
При лечении ревматоидного артрита используются лекарственные средства, замедляющие прогрессирование эрозии суставов. Это базисные противоревматические препараты, модифицирующие течение болезни (БПРП), являющиеся важной составляющей общей программы лечения. Что собой представляют эти препараты и как они действуют?
Препараты, модифицирующие течение болезни, воздействуют на иммунную систему, замедляя прогрессирование ревматоидного артрита, от чего происходит их название. В категорию БПРП входит множество различных препаратов, однако некоторые из них используются наиболее часто:
- Ревматекс (Метотрексат)
– основной препарат категории БПРП. Он действует в равной мере, как и другие препараты, и во многих случаях более эффективен. К тому же он относительно недорог и главным образом безопасен. Как и остальные БПРП, метотрексат имеет ряд побочных эффектов: он может вызывать расстройство желудка, может быть токсичен для печени или костного мозга, влиять на беременность. В редких случаях он вызывает затруднение дыхания. При приеме метотрексата необходимо хорошее кровообращение. Параллельное применение фолиевой кислоты может уменьшить некоторые побочные эффекты. Самым главным преимуществом метотрексата является возможность его применения в течение длительного периода. Препарат также можно назначать детям. - Биологические агенты: Енбрел (етанерцет), Хумира (адалимумаб), Кинерет (анакинра), Оренция (абатацет), Ремикад (инфликсимаб) и Ритуксан (ритуксимаб).
Это новейшие препараты для лечения ревматоидного артрита, вводимые подкожно или внутривенно. Они нейтрализуют активность иммунной системы, разрушающей суставы. В комбинации с метотрексатом эти препараты помогают большинству людей преодолевать симптомы ревматоидного артрита. Согласно исследованиям, эти препараты обладают меньшим спектром побочных эффектов по сравнению с остальными БПРП. Одним из осложнений является повышенная подверженность острым инфекционным заболеваниям. Эти препараты могут неблагоприятно воздействовать на печень, состояние крови и должны использоваться с осторожностью при наличии хронических сердечных недомоганий. Другие возможные побочные эффекты могут проявиться только после длительного применения препаратов.
- Плаквенил (гидроксихлороквин)
и
Азульфидин
(сульфазалин
)
используются при ревматоидном артрите умеренной формы. Они не настолько действенны, как остальные БПРП, однако имеют меньше побочных эффектов. В редких случаях Плаквенил негативно влияет на глаза. Больные, принимающие этот препарат, должны ежегодно проходить осмотр у офтальмолога. - Миноцин (миноциклин)
– антибиотик, который может остановить воспалительный процесс при РА. Его действие проявляется спустя несколько месяцев. В иных случаях требуется год для того, чтобы проявился полный спектр побочных эффектов. При длительном применении миноциклин может вызвать пигментацию кожи.
- Арава (лефлюномид)
действует наподобие метотрексата и более эффективен в комбинации с ним. Препараты имеют сходные побочные реакции. Арава может вызывать диарею, в этом случае следует прекратить его применение. Поскольку Арава оказывает негативное влияние на плод, он противопоказан женщинам во время беременности.
- Неорал (азатиоприн)
используется при различных заболеваниях, сопровождающихся воспалением, в том числе, при ревматоидном артрите. Однако вследствие его отрицательного влияния на функционирование почек и других побочных эффектов, он используется, как правило, для лечения обострений ревматоидного артрита в случае неэффективности остальных препаратов.
- Имунар (азатиоприн)
используется при различных воспалительных состояниях, в том числе, ревматоидном артрите. Наиболее типичными побочными эффектами являются тошнота и рвота, иногда появляются боли в желудке и диарея. Длительное использование азатиоприна повышает вероятность развития рака.
БПРП замедляют темпы развития ревматоидного артрита и помогают многим людям улучшить качество жизни. В некоторых случаях может наступить ремиссия. В основном препараты обеспечивают замедление темпов прогрессирования заболевания.
Применение одного БПРП или их комбинации может продлить бессимптомное протекание ревматоидного артрита и смягчить острые проявления заболевания. Вашим суставам понадобиться меньше времени на утреннее «раскачивание». На следующем медосмотре Ваш ревматолог может Вам сообщить, что на Ваших последних рентгеновских снимках отсутствуют новые повреждения. Также регулярное применение БПРП снижает вероятность развития длительного разрушительного процесса в суставах.
Безопасны ли БПРП? Все БПРП одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (США). Многие люди принимают эти препараты, совершенно не испытывая побочных эффектов.
Однако, воздействуя на симптомы ревматоидного артрита, БПРП оказывают влияние на весь организм, их мощное действие, как правило, вызывает некоторые побочные эффекты. Существуют следующие типичные побочные эффекты БПРП:
- Расстройство желудка. БПРП часто вызывают тошноту, иногда рвоту и диарею. Эти симптомы можно побороть при помощи других лекарственных средств. Осложнения также проходят по мере привыкания Вашего организма к препарату. Если симптомы доставляют чрезмерное неудобство, Ваш ревматолог назначит Вам другое средство.
- Дисфункция печени. Это осложнение менее типично по сравнению с расстройством желудка. Вам будет необходимо регулярно проходить анализ крови для выявления повреждений печени.
- Состояние крови. БПРП могут вызвать нарушения работы иммунной системы и повышать риск возникновения инфекционных заболеваний. Также может снизиться уровень лейкоцитов, защищающих организм от инфекций. Низкий уровень эритроцитов (анемия) повышает утомляемость. Простой тест, выполняемый регулярно, поможет контролировать уровень красных кровяных телец.
Следующая »
Результаты
- Средний период выживаемости без неудачи терапии составил 19,8 месяцев для ритуксимаба, 15,6 месяцев для абатацепта и 19,1 месяц для тоцилизумаба. Различие между группами составило 4,1 месяц (95% ДИ 3,1-5,2) между ритуксимабом и абатацептом и 3,5 (95% ДИ 2,1-5,0) между тоцилизумабом и абатацептом. Различия между ритуксимабом и тоцилизумабом не были значимыми (-0,7, 95% ДИ −1,9 -0,5).
- Согласно выполненному анализу, не найдено достоверных различий между группами по частоте развития онкологических заболеваний или серьезных инфекций, а также нежелательных сердечно-сосудистых побочных эффектов.