Альфа Д3-Тева и Аквадетрим: сравнение, различия, что лучше?

Характеристика препарата Альфа Д3-Тева

Относится к категории препаратов, регулирующих обмен кальция и фосфора. Увеличивает их всасывание кишечником, способствует восстановлению положительного кальциевого баланса, снижает концентрацию паратгормона. Кроме того, повышается реабсорбция в почках. Воздействуя на костное ремоделирование, активный компонент не только увеличивает минеральную плотность костной ткани, но и делает её более упругой. Благодаря этому снижается риск переломов. Кроме того, регенерирует мышечные волокна, тем самым повышая утраченный тонус.

Выделяют следующие показания к применению:

• Остеопороз различной этиологии.
• Нарушение трофики костной ткани, вызванное недостаточным усвоением питательных веществ при заболевании почек.
• Нарушение фосфорно-кальциевого обмена, сопровождающееся задержкой умственного, физического развития.
• Рахит, системное снижение прочности костей.
• Заболевание почек с сопутствующим нарушением всасывания белков.
• Заболевание, при котором канальцы почек не могут выводить с мочой кислоты из крови.

Противопоказания к применению:

• Повышение концентрации кальция, фосфатов, витамина D в плазме крови.
• Беременность, лактация.
• Детский возраст до трех лет.
• Индивидуальная непереносимость компонентов.

Следует соблюдать осторожность при атеросклерозе, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, почечной недостаточности, мочекаменной болезни.

Среди побочных реакций возможны нарушения со стороны пищеварительной системы в виде рвоты, изжоги, тошноты, проблем со стулом. Также возможны нарушения нервной системы с сопутствующей слабостью, повышенной утомляемостью, головной болью, головокружением, сонливостью. Кроме того, возможен дискомфорт в области мышц, костей, суставов. При возникновении и усилении данных симптомов необходимо сообщить об этом врачу.

АЛЬФА Д3

Состав:

Действующее вещество: альфакальцидол;

1 капсула содержит альфакальцидолом 0,25 мкг или 0,5 мкг, или 1 мкг;

Вспомогательные вещества: лимонная кислота, пропилгалат, витамин Е (DL-альфа-токоферол), этанол, масло арахисовое, желатин, глицерин 85%, сорбит (Е 420), сорбитанангидриды, манит (Е 421), высшие полиолы, вода очищенная;

Железа оксид красный (Е172) для дозы 0,25 мкг

Титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172) для дозы 0,5 мкг

Титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172) для дозы 1 мкг.

Лекарственная форма. Капсулы мягкие.

Фармакологическая группа. Витамины. Препараты витамина D и его аналогов. Альфакальцидол. Код АТС А11С С03.

Клинические характеристики.

Показания.

Постменопаузальный остеопороз.

Остеопороз, связанный с лечением глюкокортикоидами.

Размягчение костей в пожилом возрасте (остеомаляция) как следствие недостаточного всасывания, например в случае мальабсорбции и постгастректомичного синдрома.

Для значительного снижения частотности падения среди людей пожилого возраста.

При гипопаратиреозе или гипофосфатемическом (витамин D-устойчивом) рахите/остеомаляции может быть показана дополнительная терапия с применением Альфа Д3-Тева, если уровень кальция в плазме крови менее 2,2 ммоль/л.

Заболевания, сопровождающиеся нарушением 1-альфа-гидроксилирования в почках, что в свою очередь обусловливают нарушения метаболизма витамина D (например почечная остеодистрофия с понижением всасывания кальция и уровнем кальция в плазме менее 2,2 ммоль/л (менее 8,8 мг/100 мл), которая может возникать как следствие нарушения функции почек без или с проведением диализа, а также в начале при состоянии после трансплантации почек).

Противопоказания.

• повышенная чувствительность к альфакальцидолом, арахиса, сои или к любым другим компонентам препарата;
• гиперчувствительность к витамина D и проявления интоксикации витамином D;
• уровень кальция в плазме выше 2,6 ммоль/л, произведение концентраций кальций × фосфат в плазме больше, чем 3,7 (ммоль/л)2;
• алкалоз с уровнем рН венозной крови более 7,44 (лактат-алкалозний синдром, синдром Бернетта);
• метастатическая кальцификация;
• повышенная чувствительность к аналогам витамина D.

Способ применения и дозы.

Препарат принимают внутрь. Капсулу следует глотать целиком, запивая достаточным количеством воды. Доза и длительность терапии определяется врачом индивидуально и зависит от характера заболевания и эффективности терапии. В отдельных случаях препарат следует применять в течение всей жизни.

Если иное не прописано врачом, начальная доза составляет 1 мкг альфакальцидола (4 капсулы по 0,25 мкг или 2 капсулы по 0,5 мкг, или 1 капсула по 1 мкг) ежедневно.

Пациентам с более тяжелым заболеванием костей назначать высокие дозы 1-3 мкг альфакальцидола (4-12 капсул по 0,25 мкг, 2-6 капсул по 0,5 мкг, 1-3 капсулы по 1 мкг) ежедневно.

Детям старше 6 лет с массой от 20 кг, которые способны проглотить капсулу — 1 мкг/сут (кроме случаев почечной остеодистрофии).

Для пациентов с гипопаратиреозом доза должна быть снижена после достижения нормального уровня кальция в крови (2,2-2,6 ммоль/л 8,8-10,4 мг/100 мл) или когда произведение концентраций кальций × фосфат в плазме крови составляет 3,5-3,7 (ммоль/л)2.

Альфа Д3-Тева по 0,25 мкг

Если суточная доза составляет 0,5 мкг альфакальцидола, принимать по 1 капсуле утром и вечером ежедневно. Если суточная доза — 1 мкг альфакальцидола, принимать по 2 капсулы утром и вечером ежедневно.

Альфа Д3-Тева по 0,5 мкг

Если суточная доза составляет 0,5 мкг, принимать по 1 капсуле вечером ежедневно. Если суточная доза составляет 1-3 мкг альфакальцидола (2-6 капсул по 0,5 мкг), ее необходимо разделить пополам и принимать одну половину утром, а другую — вечером.

Альфа Д3-Тева по 1 мкг

Если суточная доза составляет 1 мкг альфакальцидола, принимать по 1 капсуле вечером ежедневно. Если суточная доза составляет 3 мкг альфакальцидола, принимать 1 капсулу утром и 2 капсулы Альфа Д3-Тева вечером.

Побочные реакции.

Если доза альфакальцидола не отрегулирована, возможно повышение уровня кальция в крови, которое исчезает при снижении дозы или временном прекращении приема препарата. Признаками возможного повышения уровня кальция в крови является утомляемость, желудочно-кишечные расстройства (рвота, изжога, боль в животе, тошнота, ощущение дискомфорта в области эпигастрия, запор, диарея), анорексия, сухость во рту, умеренные боли в мышцах, костях, суставах, потеря веса, полиурия, повышенное потоотделение, головная боль, жажда, вертиго, увеличение уровня кальция и фосфатов в моче, нефрокальциноз, реакции гиперчувствительности, включая зуд, сыпь, крапивницу.

Во время терапии альфакальцидолом могут наблюдаться побочные реакции, которые по частоте определяются: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным).

Часто: гиперкальциемия *, гиперкальциурия.

Редко (> 1/10000, <1/1000): гиперфосфатемия, с целью предупреждения которой пациенту можно назначить ингибиторы абсорбции фосфатов (такие как соединения алюминия) тахикардия, слабость, головная боль, головокружение, сонливость.

Очень редко (<1/10000), включая единичные случаи: гетеротопическая кальцификация (роговица и кровеносные сосуды), которая исчезает после отмены препарата незначительное повышение липопротеинов с высокой плотностью в плазме крови. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек возможно развитие гиперфосфатемии; кожные аллергические реакции (зуд) и анафилактический шок, последний может быть вызван арахисовым маслом, входящий в состав лекарственного средства.

Неизвестно:гиперчувствительность.

* Гиперкальциемия также ассоциируется с такими реакциями как гиперкалийурия, эктопическая кальцификация, поражение почек и сердца.

Передозировки.

При однократной передозировке (25-30 мкг) альфакальцидолом не наблюдается вреда для здоровья. Следующие случаи передозировки альфакальцидолом могут вызвать гиперкальциемию.

Симптомы передозировки: анорексия, слабость, вялость, головокружение, головная боль, тошнота, сухость во рту, запор, диарея, изжога, рвота, боль в животе, боль в костях, повышенное потоотделение, сонливость, зуд, тахикардия. Возможно возникновение полиурии, полидипсии, никтурии, жажды, потере веса, протеинурии при нарушении функции почек.

Лечение передозировки: прекратить прием препарата. В зависимости от тяжести гиперкальциемии могут применяться безкальциевая или низькокальциева диета, прием жидкости, диализ, петлевые диуретики, глюкокортикостероиды и кальцитонин.

В случае острой передозировки положительный эффект может наблюдаться при промывании желудка и/или назначении минерального масла (что способствует уменьшению всасывания и увеличению выведения препарата с калом).

Специфических антидотов альфакальцидола не существует.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Хотя не было доказательств вредного воздействия на плод или младенец, Альфа Д3-Тева не следует применять в период беременности и кормления грудью.

Из-за возможного риска развития устойчивой гиперкальциемии, которая может вызвать задержку физического и умственного развития, надклапанный стеноз аорты, ретинопатию у младенцев, передозировка аналогом витамина D в период беременности следует избегать.

Применение Альфа Д3-Тева в период кормления грудью может повысить уровень кальцитриола в грудном молоке. Учитывая это, препарат не следует применять в период кормления грудью.

Дети.

Применять детям старше 6 лет с массой от 20 кг, которые могут проглотить капсулу.

Особенности применения.

Альфакальцидол не следует назначать пациентам с гиперкальциемией.

Препарат назначать с осторожностью:

• пациентам, склонным к гиперкальциемии, особенно пациентам с мочекаменной болезнью;
• пациентам, которые одновременно применяют сердечные гликозиды или препараты наперстянки поскольку гиперкальциемия может привести к аритмии у таких больных.

В период применения препарата необходимо регулярно (не реже 1 раза в 3 месяца) контролировать уровень кальция в плазме крови и мочи, наблюдать за развитием терапевтического эффекта и при необходимости корректировать дозу альфакальцидола, чтобы избежать развития гиперкальциемии и гиперкальциурии. При наличии биохимических признаков нормализации структуры кости (нормализация содержания щелочной фосфатазы в плазме крови) необходимо снижение дозы Альфа Д3-Тева, что позволяет избежать развития гиперкальциемии. Гиперкальциемия или гиперкальциурия могут быть устранены путем отмены препарата и снижения употребления кальция до нормализации его концентрации в плазме крови. Как правило, этот период составляет 1 неделю. Затем терапия может быть продолжена, начиная с половины последней дозы, которая применялась.

Во время терапии альфакальцидолом следует контролировать плазменные уровни фосфатов для уменьшения риска возникновения эктопической кальцификации.

Добавление в рацион витамина D может быть вредным для лиц, которые уже получают его соответствующее количество с пищей и от действия солнечного света, так как разница между терапевтической и токсической концентрацией очень незначительной.

Поскольку альфакальцидол является наиболее сильнодействующим формой витамина D, есть основания ожидать от его приема наибольшего риска токсичности, тем не менее, его действие является быстро обратимой в случае прекращения приема.

Альфакальцидол повышает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью следует мониторить их плазменные концентрации.

Следует отслеживать клинические проявления гипо- или гиперкальциемии у пациентов пожилого возраста, особенно при наличии сопутствующей почечной или сердечной патологии.

К ранним симптомам гиперкальциемии относятся:

• полиурия;
• полидипсия;
• слабость, головная боль, тошнота, запор;
• сухость во рту;
• боль в мышцах и костях;
• металлический привкус во рту.

Лекарственное средство содержит соевое масло. Если у Вас есть аллергия на арахис или сою, не употребляйте этот препарат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Влияния на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами не выявлено, но следует учитывать возможность появления таких побочных реакций как сонливость и головокружение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При лечении остеопороза Альфа Д3-Тева можно назначать в комбинации с антирезорбтивными препаратами разных групп и эстрогенами. Действие альфакальцидолом усиливает одновременное применение эстрогенов у женщин, находящихся в периоде пременопаузы и постменопаузы.

Витамин D и его производные не следует применять одновременно с Альфа Д3-Тева из-за возможности аддитивного взаимодействия и увеличения риска развития гиперкальциемии.

При одновременном применении Альфа Д3-Тева с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии.

При одновременном применении с барбитуратами, противосудорожными средствами (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и примидон) и другими препаратами, которые активируют ферменты микросомального окисления в печени, необходимо принимать более высокую дозу Альфа Д3-Тева.

ГКСмогут противодействовать эффекта витамина D.

Всасывание альфакальцидола уменьшается при его применении с холестирамином, колестиполом, сукральфатом, антацидами с высоким содержанием алюминия.

Альфа Д3-Тева и антациды на основе алюминия нельзя применять одновременно, интервал между приемом должен составлять 2 часа.

При одновременном применении с Альфа Д3-Тева антацидов на основе магния или лаксативодиализа повышается риск развития гипермагниемии.

При одновременном применении препаратов кальция, тиазидных диуретиков повышается риск развития гиперкальциемии.

Действие альфакальцидолом усиливается при одновременном применении эстрогенов у женщин, находящихся в предменопаузальный и постменопаузальный период.

Рифампицин и изониазид могут снижать эффективность витамина D.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Альфа Д3-Тева является высокоэффективным активным метаболитом витамина D3, регулирующего обмен кальция и фосфора. Альфакальцидол (1-альфа-гидрохолекальциферол) очень быстро трансформируется в кальцитриол (1,25-дигидрохолекальциферол, D-гормон) в печени. Кальцитриол принадлежит к главным метаболитов холекальциферола (витамина D3) в поддержании гомеостаза кальция и фосфора. Альфа Д3-Тева трансформируется в 1,25-дигидрохолекальциферол (D-гормон) и таким образом повышает его уровень в крови. Это приводит к повышению абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, увеличение их реабсорбции в почках, усиление минерализации костей, снижение уровня паратиреоидного гормона в крови. У пациентов с нарушением 1-альфа-гидроксиляции в почках, которая возникает с возрастом, прием Альфа Д3-Тева способствует достаточному образованию кальцитриола, который нейтрализует дефицит D-гормона. Альфа Д3-Тева восстанавливает положительный кальциевый баланс, в результате чего снижается интенсивность резорбции кости, что способствует уменьшению частоты развития переломов. Увеличивает минеральную плотность кости. При курсовом применении препарата наблюдается ослабление костной и мышечной боли, связанной с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, улучшается координация движений и поддержание равновесия, увеличивается сила мышц, вследствие чего снижается частота падений.

Фармакокинетика.

После приема внутрь Альфа Д3-Тева быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови составляет от 8 до 18 часов. Начало действия — через 6 часов, продолжительность действия — до 48 часов.

В печени альфакальцидол быстро трансформируется в кальцитриол (1,25-дигидрохолекальциферол, D-гормон). Меньшая часть препарата трансформируется в костной ткани. В отличие от природного витамина D3 биотрансформация препарата не происходит в почках, что позволяет применять его пациентам с почечной патологией.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы по 0,25 мкг: овальные, непрозрачные, красно-коричневые эластичные мягкие желатиновые капсулы со штампом черными чернилами «0.25» с одной стороны, содержащие бледно-желтый масляный раствор.

Капсулы по 0,5 мкг: овальные, непрозрачные, бледно-розовые эластичные мягкие желатиновые капсулы со штампом черными чернилами «0.5» с одной стороны, содержащие бледно-желтый масляный раствор.

Капсулы по 1,0 мкг: овальные, непрозрачные, от кремового до слоновой кости цвета эластичные мягкие желатиновые капсулы со штампом черными чернилами «1.0» с одной стороны, содержащие бледно-желтый масляный раствор.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в плотно закрытом контейнере при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 или 60 капсул в контейнере; по 1 контейнеру в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Местонахождения. Ул. Эли Хурвиц 18 Инд. зона, Кфар-Саба /

Ул. Кирьят Хамад 20 Хар Хозвим Пром. зона, Иерусалим, Израиль.

Характеристика препарата Аквадетрим

Является регулятором обмена кальция и фосфора, способствует правильной минерализации костей. Действующее вещество является естественной формой витамина D, образуемой у человека под воздействием лучей солнца. Принимает участие во всасывании кальция, фосфатов, транспортирует минеральные соли, а также регулирует их выведение почками. Благодаря этому повышается тонус мышц скелета, а также регулируется процесс свертываемости крови. Кроме того, регулирует углеводный и жировой метаболизм.

Используется для профилактики и лечения следующих состояний:

1. Недостаток витамина D.
2. Рахит, рахитоподобные состояния.
3. Уменьшение выработки паратгормона.
4. Недостаточная минерализация костной ткани.
5. Заболевания костей из-за нарушения метаболизма.
6. Остеопороз (комплексная терапия).

Противопоказания к использованию:

• Избыток витамина D.
• Повышение концентрации кальция.
• Кальциевые камни.
• Образование гранулем в тканях.
• Патологии печени, почек.
• Туберкулез активной формы.
• Индивидуальная непереносимость входящих веществ.

Следует соблюдать осторожность при лечении диуретиками, а также беременным и кормящим женщинам, пациентам с переломами.

Среди побочных явлений возможно следующее:

• Снижение аппетита, потеря веса.
• Чувство тошноты, рвотные позывы.
• Мышечные, суставные боли.
• Запор.
• Сухость во рту.
• Депрессивные состояния.
• Проблемы со сном.
• Увеличение температуры тела.
• Появление белка в моче.
• Переизбыток кальция в крови.

Если возникнет передозировка, то препарат необходимо отменить. Назначается употребление большого количества чистой воды. Также может потребоваться госпитализация.

Альфа Д3 капсулы 0,5 мкг 30 шт. в Санкт-Петербурге

Во время применения препарата Альфа Д3-Тева® у детей и у пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо регулярно контролировать содержание кальция и фосфатов (в начале лечения — 1 раз в неделю, при достижении Cmax в плазме крови и в течение всего периода лечения — каждые 3-5 нед.), а также активность ЩФ (при хронической почечной недостаточности — еженедельный контроль) в плазме крови. При хронической почечной недостаточности требуется предварительная коррекция гиперфосфатемии.

При достижении нормальной активности ЩФ в плазме крови дозу Альфа Д3-Тева®необходимо уменьшить, что позволит избежать развития гиперкальциемии.

В начале лечения препаратом Альфа Д3-Тева® рекомендуется измерение содержания кальция особенно при состояниях без значительного поражения костей, например, при гипопаратиреозе и в случае, если содержание кальция в плазме крови уже повышено, а также на более поздних этапах лечения — при наличии признаков восстановления структуры костной ткани.

Риск развития гиперкальциемии определяется такими факторами, как степень деминерализации кости, функциональная способность почек и доза препарата.

Гиперкальциемию или гиперкальциурию корректируют снижением дозы препарата Альфа Д3-Тева® и снижением потребления кальция до нормализации его содержания в плазме крови. Как правило, этот период составляет 1 неделю. После нормализации терапию продолжают, применяя половину последней применяемой дозы.

При развитии гиперкальциемии или стойком повышении содержания кальциево-фосфатных соединений, выходящего за пределы клинической нормы, препарат следует немедленно отменить, по меньшей мере, до тех пор, пока данные показатели не нормализуются (обычно в течение недели), затем применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей половину предыдущей.

Пациенты с выраженным поражением костной ткани (в отличие от пациентов с почечной недостаточностью) могут переносить более высокие дозы препарата без признаков гиперкальциемии. Отсутствие быстрого повышения содержания кальция в плазме крови у пациентов с остеомаляцией не всегда означает, что должна быть повышена доза препарата, т.к. кальций может проникать в деминерализованную кость за счет его возросшей абсорбции в кишечнике.

Следует предотвращать развитие длительной гиперкальциемии, особенно при хронической почечной недостаточности, ориентируясь на такие показатели, как содержание кальция в сыворотке крови и моче, активность ЩФ, концентрация паратгормона, рентгенологические и гистологические данные.

Для предотвращения развития гиперфосфатемии у пациентов с поражением костей почечного генеза альфакальцидол можно применять вместе с фосфатсвязывающими препаратами.

Необходимо принимать во внимание, что чувствительность к витамину D у разных пациентов индивидуальна, и иногда применение даже терапевтических доз может сопровождаться симптомами гипервитаминоза.

У детей, получающих витамин D в течение длительного времени, повышается риск возникновения задержки роста.

Для профилактики гиповитаминоза D наиболее предпочтительно сбалансированное питание. В пожилом возрасте потребность в витамине D может возрастать вследствие уменьшения абсорбции витамина D, снижения способности кожи синтезировать провитамин D3, уменьшения времени инсоляции, возрастания частоты возникновения почечной недостаточности.

В состав вспомогательных веществ препарата входит масло арахиса. Пациентам с аллергической реакцией на масло арахиса и сою препарат противопоказан.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку при применении препарата Альфа Д3-Тева®возможно развитие головокружения и сонливости.

Общие свойства препаратов

Рассматриваемые лекарственные средства преследуют одну цель, которая заключается в восполнении дефицита витамина D. Регулируют обмен кальция и фосфора, повышают их всасываемость в кишечнике. Способствуют увеличению минеральной плотности костей, поэтому используются при остеопорозе, рахите, нарушении фосфорно-кальциевого обмена. Имеют сходства в противопоказаниях, могут вызывать схожие побочные явления. Относятся к одной ценовой категории, находящейся в пределах 200-550 рублей.

Международный эндокринологический журнал 2 (26) 2010

Постменопаузальный остеопороз (ПМО) — заболевание, характеризующееся повышенной ломкостью костной ткани и склонностью к переломам. Эта патология вносит значительный вклад в показатели заболеваемости и смертности. Важную роль в развитии ПМО играют дефицит эстрогенов и изменения в метаболизме витамина D.

Снижение абсорбции Са в кишечнике может быть частично обусловлено снижением концентрации в сыворотке кальцитриола, или D­гормона (1,25­дигидроксивитамина D), на фоне дефицита эстрогенов. Кроме того, в последнее время появились данные о возрастзависимом снижении числа и чувствительности рецепторов к эндогенному D­гормону в первую очередь в кишечнике, а также и в других органах­мишенях. На сегодняшний день доказано, что D­гормон принимает участие в работе систем моделирования и ремоделирования костной ткани и, следовательно, оказывает выраженное влияние на прочность костной ткани.

В ряде проспективных рандомизированных плацебо­контролируемых клинических исследований была продемонстрирована способность аналогов D­гормона (альфакальцидола, кальцитриола) увеличивать минеральную плотность кости (МПК) и снижать риск развития вертебральных и невертебральных переломов. В недавно опубликованном метаанализе, проведенном двумя независимыми исследовательскими группами из США (The Osteoporosis Methodology Group) и Канады (The Osteoporosis Research Advisory Group), было доказано преимущество в эффективности (предотвращении переломов) проD­ и D­гормона (альфакальцидола, кальцитриола) в сравнении с витамином D.

В настоящее время витамин D находит свое применение в качестве вспомогательного средства терапии остеопороза в сочетании с такими препаратами, как бисфосфонаты и ралоксифен, однако в монотерапии ПМО витамин D не эффективен, что было доказано в ряде клинических исследований. В рандомизированном контролированном исследовании Gallagher и соавт. (1990) сравнивали эффективность D­гормона и низких доз витамина D у 50 пациенток с ПМО. После 18 и 24 мес. терапии наблюдались статистически достоверные различия в показателе МПК позвоночника в пользу D­гормона. В рандомизированном исследовании Francis и соавт. (1996) изучали влияние Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) и витамина D на абсорбцию кальция у женщин с радиологическими признаками вертебральных переломов. Через 3 мес. лечения фракционная абсорбция кальция значительно увеличилась в группе пациентов, получавших Альфа Д3­Тева (альфакальцидол), и осталась на первоначальном уровне в группе витамина D. В других исследованиях, в которых проводилось прямое сравнение препаратов при вторичном остеопорозе, также была показана более высокая эффективность Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) в сравнении с витамином D.

У пожилых пациентов назначение комбинации витамина D и кальция сопровождалось улучшением абсорбции кальция в кишечнике, снижением потери костной массы и риска невертебральных переломов.

Тем не менее эта комбинация оказалась неэффективной при ПМО.

Говоря о безопасности аналогов D­гормона альфакальцидола и кальцитриола, следует отметить, что оба препарата могут вызывать повышение уровней кальция в сыворотке и экскреции кальция с мочой. Однако в масштабном постмаркетинговом исследовании с участием больных остеопорозом, проведенном в Японии, было продемонстрировано, что риск развития гиперкальциемии на фоне лечения аналогами D­гормона очень низкий, а случаев формирования конкрементов в почках не было вообще.

Кроме того, в исследовании Nishii и соавт. (1993) при назначении одинаковых доз Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) и кальцитриола уровень D­гормона в костной ткани на фоне лечения Альфа Д3­Тева (альфакальцидолом) были выше по сравнению с группой кальцитриола.

Цель настоящего исследования — сравнить эффективность и безопасность Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) в дозе 1 мкг/сут (без кальция) и витамина D в комбинации с кальцием в дозах, рекомендованных международными руководствами, у пациенток с верифицированным постменопаузальным остеопорозом, независимо от наличия вертебральных переломов в анамнезе.

Материалы и методы

В исследовании, которое по дизайну было рандомизированным двойным слепым плацебо­контролируемым многоцентровым исследованием в параллельных группах, приняли участие 170 постменопаузальных женщин с остеопорозом, получавших лечение в одном из 11 клинических центров Италии. В исследование включали пациенток в возрасте 55–75 лет, находившихся в менопаузе не менее 5 лет, с наличием ≥ 1 вертебрального перелома (подтвержденного с помощью радиографии позвоночника) в анамнезе и/или с T­критерием МПК поясничного отдела позвоночника или бедренной кости < –2,5.

Критерии исключения:

— вторичный остеопороз, другие заболевания костей, значимые сопутствующие заболевания, гиперкальциемия, гиперкальциурия;

— лечение препаратами, влияющими на костный метаболизм (эстрогены, прогестерон, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов, кальцитонин, витамин D, препараты кальция — на протяжении > 1 мес. за предшествующие 3 мес.; бисфосфонаты, фториды, иприфлавон, глюкокортикоиды, иммуносупрессанты — в течение > 1 мес. за предшествующие 6 мес.).

При соответствии критериям включения/исключения пациенток случайным образом распределяли на три группы:

— для получения альфакальцидола 1 мкг (Альфа Д3®­Тева);

— плацебо витамина D3 + кальция карбонат 2500 мг;

— плацебо альфакальцидола в сочетании с витамином D3 880 МЕ + кальция карбонат 2500 мг (1000 мг кальция) (комбинированный препарат в форме саше Cacit D3®, Procter & Gamble) в соотношении 1 : 1. Все препараты назначались 1 раз в день. По инструкции пациентки должны были принимать саше после обеда, а капсулы — вечером.

Пациенток обследовали после 3, 6, 12 и 18 мес. терапии. Во время скрининга через 12 и 18 мес. лечения измеряли МПК поясничного отдела позвоночника и бедренной кости при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбцио­метрии.

Результаты

Из 170 женщин 22 не отвечали требованиям. В двойную слепую фазу исследования вошли 148 женщин европейского происхождения. Участницы были рандомизированы в группу применения альфакальцидола (76) и группу применения сочетания витамина D и кальция (72). Данные 136 из них (91,9 %; 69 пациенток из группы альфакальцидола и 67 из группы сравнения) были использованы для анализа ITT (рис. 1). Один пациент из группы альфакальцидола и двое из группы сравнения имели по Т­критерию > –2,5 и по меньшей мере один вертебральный перелом.

Исходные характеристики в обеих группах были сопоставимы как в группе для анализа ITT (табл. 1), так и в общей популяции. Достоверная разница выявлялась лишь по показателю средней МПК поясничного отдела. Существенное различие отмечено по количеству пациентов с перенесенными ранее вертебральными переломами (недостоверно; Р = 0,208).

Только 102 пациента (75 % группы ITT) — 52 из группы альфакальцидола и 50 из принимавших витамин D и кальций закончили исследование (18 месяцев лечения).

МПК поясничного отдела позвоночника исследовали у 97 женщин — 50 пациенток, получавших альфакальцидол, и 47 больных, которые принимали кальций + витамин D3. Вначале статистические различия между группами отсутствовали. В группе альфакальцидола показатель МПК после 12 мес. лечения увеличился в среднем на 0,017 г/см2 (2,33 %), после 18 мес. — на 0,021 г/см2 (2,87 %), причем в обоих случаях это повышение было статистически достоверным (р <� 0,001 через 12 и 18 мес. по сравнению с начальным показателем) (табл. 2).

В группе, которая принимала кальций + витамин D3, после 12 и 18 мес. лечения повышение МПК было недостоверным и составило лишь 0,005 г/см2 (0,70 %). Различия между средними повышениями МПК в группах применения альфакальцидола и кальция + витамин D3 были статистически значимыми как после 12, так и после 18 мес. лечения (р = 0,018 и р = 0,005 по сравнению с начальным показателем соответственно).

В группе альфакальцидола ≥ 1 побочного эффекта, связанного с лечением, наблюдалось у 22 (30,1 %) пациенток; в группе кальция + витамина D таких больных было 19 (27,1 %). Наиболее часто встречались диспептические явления (у 10 и 9 пациенток, получавших альфакальцидол и кальций + витамин D соответственно). Случаев формирования камней в почках отмечено не было.

В табл. 3 представлены средние значения уровня кальция, фосфора и креатинина в сыворотке крови до и после лечения. Уровень кальция до начала лечения был сходным в обеих группах: 9,35 ± 0,70 в группе альфакальцидола и 9,39 ± 0,48 у пациентов, принимавших витамин D и кальций. В конце исследования уровень кальция в сыворотке крови был несколько выше в группе альфакальцидола по сравнению с группой, получавшей комбинацию витамина D и кальция (9,56 ± 0,48 и 9,45 ± 0,49 соответственно). В то же время уровни фосфата и креатинина существенно не изменились спустя 18 месяцев лечения. Статистический анализ не продемонстрировал преимуществ между группами на 2,5% уровне (95% ДИ соотношения средних геометрических значений: кальций 1,00–1,03; фосфор 0,93–1,00; креатинин 0,96–1,05).

Обсуждение

Полученные данные показали, что у женщин с ПМО лечение Альфа Д3­Тева (альфакальцидолом) 1 мкг/сут без дополнительного приема кальция привело к статистически значимому увеличению МПК поясничного отдела позвоночника через 12 и 18 мес. терапии по сравнению с лечением витамином D 880 МЕ/сут + кальций 1 г/сут. Кроме того, лечение Альфа Д3­Тева (альфакальцидолом) сопровождалось клинически значимым, хотя и статистически недостоверным снижением риска развития новых вертебральных переломов. Наличие переломов в анамнезе является важным фактором риска для будущих переломов, поэтому следует подчеркнуть, что до начала терапии в группе Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) было больше пациенток с ≥ 1 переломом в анамнезе по сравнению с группой кальция + витамин D3 (табл. 4). Тот факт, что Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) показал себя как более эффективный препарат, даже несмотря на это различие, несомненно, заслуживает внимания.

Некоторые исследователи высказывали предположение о том, что полиморфизм гена рецептора витамина D может отвечать за более выраженный терапевтический ответ на витамин D и его метаболиты, наблюдаемый в азиатской популяции по сравнению с европейцами. Однако настоящее исследование подтвердило высокую эффективность Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) у европейских пациенток. Кроме того, согласно данным исследования Rapuri и соавт. (2004), различные генотипы рецептора витамина D не оказывают никакого влияния на ответ на лечение кальцитриолом.

В медицинской литературе пока еще часто можно встретить противоречивые дискуссии относительно того, действительно ли у пациентов с остеопорозом аналоги D­гормона превосходят по эффективности витамин D. Следует отметить, что эффективность комбинации «кальций + витамин D» доказана только при наличии дефицита витамина D, в то время как у женщин с ПМО и нормальным содержанием витамина D какие­либо существенные эффекты от этой комбинации не развиваются вовсе. Назначение витамина D, по сути, не является лекарственной терапией, а лишь представляет собой заместительный прием диетической добавки к рациону. Вследствие существования механизма отрицательной обратной связи, который регулирует последний этап превращения 25(ОН)D в активный гормон 1,25­дигидроксивитамин D в почках, пероральный прием витамина D никогда не приведет к увеличению уровней D­гормона. Это означает, что у пациентов с восполненными уровнями витамина D терапевтического эффекта на костную ткань, мышцы и другие органы­мишени можно достигнуть только при назначении аналогов D­гормона. Подобным образом пациенты с дефицитом D­гормона вследствие сниженной активности 1­альфа­гидроксилазы в почках (например, женщины с ПМО) оказываются более или менее резистентными к лечению витамином D. Явление резистентности к витамину D также наблюдалось у пациентов со сниженной аффинностью рецепторов витамина D.

Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) активируется в печени и других органах­мишенях, в том числе в костной ткани, и является пролекарством D­гормона. Благодаря этому дефицит D­гормона может быть эффективно восполнен в обход природной почечной системы регуляции. Резистентность к витамину D, вызванная дефицитом соответствующих рецепторов, также может быть успешно купирована с помощью аналогов D­гормона, поскольку они влияют на экспрессию, активацию и восстановление нормальных свойств рецепторов витамина D.

Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) предотвращает быструю утрату костной массы, характерную для постменопаузы, и улучшает качество кости путем коррекции мальабсорбции кальция в кишечнике и нормализации повышенного ремоделирования кости. Последний эффект достигается благодаря прямому ингибирующему действию на предшественников остео­кластов, что было показано в исследовании in vivo, а также путем тонкой регуляции функции дифференциации и функционирования остеобластов. Кроме того, в этот сложный процесс могут быть вовлечены специфические иммунорегуляторные Т­клетки, влияющие на эффективность альфакальцидола через такие механизмы, как появление более толерогенных антигенпрезентирующих клеток, снижение количества Т­хелперов, увеличение количества Т­супрессоров и активация цитокинового гомеостаза.

На крысах с удаленными яичниками, с моделью остеопороза с помощью гистоморфометрических и биохимических исследований было доказано, что пер­оральное введение альфакальцидола вызывает дозозависимое подавление остеокластической резорбции кости, что противоречит известной «стимуляции» in vitro. Непосредственное подавление резорбции кости при применении аналога D­гормона объясняют недавние открытия: альфакальцидол угнетает остеокластогенные механизмы in vivo путем уменьшения пула предшественников остеокласта в костном мозге, которые являются ключевым патогенетическим фактором потери костной массы в постменопаузальный период [28]. В отличие от обычных ингибиторов резорбции кости, таких как эстроген и бисфосфонаты, альфакальцидол стимулирует образование кости [32]. Это способствует улучшению «качества» кости, а также увеличивает количество трубчатых и спонгиозных костей. У пациентов, страдающих остепорозом, прием альфакальцидола более эффективен в отношении увеличения МПК, повышения прочности костной ткани по сравнению с применением только витамина D [33]. Данные потенциальные преимущества альфакальциферола по сравнению с витамином D относительно влияния на микроструктуру кости были подтверждены при микро­КТ­сканировании [34]. Также было доказано на моделях крыс, у которых были удалены паращитовидные железы, что альфакальцидол оказывает прямое анаболическое действие на прочность костной ткани и костную массу, независимо от абсорбции кальция и подавления РТН [33], на фоне постоянной инфузии РТН.

Достоверно подтверждено непосредственное влияние аналога D­гормона на функцию остеобласта (пролиферация, апоптоз, экспрессия специфических костных протеинов и факторов роста), а также на минерализацию [20, 29, 35]. Недавно был выявлен анаболический эффект D­гормона на кости у крыс после овариэктомии, особенно в сочетании с другим средством с мощным антирезорбтивным действием [36]. Данный анаболический эффект проявляется, даже несмотря на достоверное снижение активности остео­класта, то есть такое влияние D­гормона не зависит от функционирования и активности остеобласта.

Дендриты имеют очень важное значение для распознавания механизмов потери костной массы в постменопаузальный период [21]. Некоторые исследователи продемонстрировали in vitro подавление дендритов рецепторами витамина D и in vivo их способность выявлять антиген, который стимулирует активацию Т­клеток и пролиферацию, а также продукцию цитокинов, способствующих резорбции, которая вызвана выведением D­гормона [31, 37]. Эти данные подтверждают, что дендриты презентуют новую мишень для аналога D­гормона, что позволит снизить потерю костной массы при ПМО.

Известно, что потеря костной массы часто наблюдается после хирургических вмешательств на яичниках. В исследовании DEXA изучалось влияние приема альфакальцидола у женщин после билатеральной овариэктомии [38]. В исследование были включены женщины, перенесшие операцию по удалению яичников до наступления менопаузального периода (> 6 мес. после операции), у которых потеря костной массы составила более стандартного отклонения (–1 SD) по Т­критерию. Они были разделены на три группы: контрольную; приема альфакальцидола в дозе 0,25 мг; применения альфакальцидола в дозе 0,5–0,75 мг в сутки. Все пациентки соблюдали диету, которая заключалась в обязательном потреблении приблизительно 800 мг кальция в сутки. Спустя год в группе плацебо МПК в поясничной области уменьшилась на 3,6 %. В то же время в группе приема альфакальцидола в дозе 0,25 мг данный показатель составил только –3,2 %. В группе же применения альфакальцидола в дозе 0,5–0,75 мг в сутки удалось достичь достоверного снижения показателя потери костной массы (–0,8 %) [38]. В данном исследовании убедительно доказан дозозависимый эффект альфакальцидола.

В метаанализе исследований продемонстрирована большая эффективность аналогов D­гормона (альфакальцидол, кальцитриол) по сравнению с применением только витамина D [9], поскольку первые оказывают большее влияние на МПК. Спустя 12 месяцев лечения разница между группами была статистически достоверной как для тела в целом (Р <� 0,03), так и для области предплечья (Р < 0,01). Прием аналогов D­гормона позволяет достоверно снизить риск вертебральных переломов (ОР = 0,64; 95% ДИ 0,44–0,92), подобный эффект отсутствует при применении только витамина D [9].

В другом метаанализе было доказано, что аналог D­гормона оказывает положительное влияние на костную массу и, что особенно важно, на риск вертебральных переломов (ОР = 0,53; 95% ДИ 0,47–0,60) [40] и невертебральных переломов (ОР = 0,34; 95% ДИ 0,16–0,71). Факт того, что в двух различных независимых метаанализах были продемонстрированы сходные результаты, является весомым доказательством эффективности аналогов D­гормона в снижении риска вертебральных переломов. В сравнительном метаанализе Richy et al. [41] также были получены сведения, подтверждающие более высокую эффективность аналогов D­гормона в увеличении вертебральной костной массы и снижении риска вертебральных и невертебральных переломов по сравнению с приемом только витамина D при ПМО.

Во время исследования не было отмечено случаев гиперкальциемии в группе, получавшей лечение альфакальцидолом. Важно отметить, что не отмечалось формирования конкрементов в почках на фоне лечения данным препаратом. Наши данные нашли подтверждение в Post­marketing Surveillance Study [18]. 13 550 пациенток с ПМО в возрасте старше 60 лет, получавших альфакальцидол в дозе 0,5–1 мг в день, наблюдались на протяжении 6 лет. Побочные эффекты отмечались лишь у 1,1 % участников. Гиперкальциемия (кальций сыворотки крови > 11 мг/дл) встречалась у 0,22 % пациенток; случаев формирования конкрементов в почках не было вообще [18]. Риск развития гиперкальциемии при приеме кальцитриола более высокий. При попадании в организм кальцитриол немедленно и непосредственно влияет на VDR клеток слизистой оболочки кишечника, что способствует абсорбции кальция в кишечнике. Это, в свою очередь, приводит к быстрому увеличению кальция в сыворотке крови [25]. За период исследования изменений уровня креатинина на фоне лечения отмечено не было.

Метаанализ клинических исследований убедительно продемонстрировал более высокую эффективность аналогов D­гормона (альфакальцидола (Альфа Д3­Тева), кальцитриола) по сравнению с витамином D при ПМО. Во всех этих исследованиях аналоги D­гормона оказывали значительно более выраженное влияние на МПК.

Настоящее исследование подтвердило позиции ­ Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) как эффективного препарата для лечения ПМО. Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) значительно превосходил витамин D в отношении увеличения костной массы и, возможно, снижения риска вертебральных переломов. Полученные результаты могут служить убедительным ответом на вопрос о целесообразности лечения Альфа Д3­Тева (альфакальцидолом): с одной стороны, витамина D оказалось недостаточно для эффективного лечения ПМО, а с другой — побочные эффекты развивались с одинаковой частотой в обеих группах терапии.

Учитывая высокую эффективность и хорошую переносимость, безопасность долгосрочного лечения и простой режим приема, способствующие длительной приверженности пациентов к лечению, а также умеренную стоимость суточной дозы, у женщин с постменопаузальным остеопорозом Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) можно рассматривать как препарат выбора.

Список литературы находится в редакции

Печатается в сокращении

Впервые опубликовано: Rheumatology International, 2006; 26: 445­543

Сравнение, отличия, что эффективнее

Несмотря на то, что препараты имеют общие функции, между ними имеются важные отличия. Поэтому с ними необходимо ознакомиться более подробно:

1. Состав. В этом заключается их основная разница. Первый препарат содержит синтетический аналог витамина D — альфакальцидол. Действующим веществом второго средства является колекальциферол, представляющий собой витамин D3.
2. Страна-производитель. Оба лекарства являются зарубежными, однако страны отличаются. Альфа Д3-Тева изготавливается в Израиле, Аквадетрим – в Польше.
3. Форма, условия выпуска. Первый препарат имеет форму капсул, при этом отпускается только по рецепту врача. Польское средство выпускается в форме капель, приобрести можно без рецептурного бланка.
4. Противопоказания. Израильский препарат противопоказан беременным, кормящим женщинам, а также детям до трех лет. Второй медикамент разрешен в небольших дозировках.

Имеются некоторые исследования, где было выявлено, что форма витамина D, которую содержит первый препарат, действует более эффективно. У пациентов с остеопорозом результаты были лучше, чем при использовании обычного D3. Однако решение о назначении должен принимать только врач, поскольку каждый случай индивидуален, а неправильный выбор препарата может привести к неблагоприятным последствиям.

Медицина и здоровьеКомментировать