Фармакодинамика
Алендронат натрия является бисфосфонатом, синтетическим аналогом пирофосфата, связывающего гидроксиапатит костной ткани. Являясь негормональным специфическим ингибитором активности остеокластов, препятствует резорбции костной ткани. Не влияет на процессы формирования костной ткани. Стимулирует остеогенез, восстанавливает положительный баланс между резорбцией и восстановлением кости. Прогрессивно увеличивает минеральную плотность костей (регулирует фосфорно-кальциевый обмен), способствует формированию костной ткани нормального состава и структуры.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
Блокатор остеорезорбции при остеопорозе. Активное вещество является бисфосфонатом, искусственным аналогом пирофосфата, организующего гидроксиапатит костей.
Являясь специфическим негормональным ингибитором остеокластов, тормозит резорбцию ткани костей, но не влияет на ее формирование. Стимулирует остеогенез, нормализует положительный баланс резорбции и репарации кости. Увеличивает минеральную плотность костной ткани, способствует формированию ее нормальной структуры и состава.
Фармакокинетика
После употребления препарата однократно внутрь натощак утром всасывание достигает 0,64%; при перерыве между употреблением препарата и пищи менее 2 часов – 0,45-0,4%. Однако подобное ослабление абсорбции существенно не влияет на действие препарата. Совместный прием апельсинового сока или кофе понижает биодоступность на 60%.
Активное вещество сначала проникает в мягкие ткани, а затем активно встраивается в ткани кости. Реагирование с белками крови составляет 78%. Не метаболизируется. Не встроившееся в кость вещество быстро выводится почками.
Фармакокинетика
Всасываемость после однократного приема 35 или 70 мг утром натощак, за 2 ч до завтрака, составляет 0,64%. При укороченном перерыве между приемом препарата и пищи — 0,46–0,39%. Подобное снижение всасываемости не оказывает существенного влияния на эффективность препарата. Одновременный прием кофе или апельсинового сока снижает биодоступность на 60%.
Распределение: после приема внутрь временно распределяется в мягких тканях, затем быстро встраивается в костную ткань. Связывание с белками плазмы — 78%.
Метаболизм: данных, подтверждающих метаболизм алендроната в организме человека, нет.
Выведение: абсорбированный, но не встроившийся в костную ткань алендронат быстро выводится почками. Максимальную насыщающую способность костной ткани у животных не удалось установить при в/в введении кумулятивной суточной дозы, равной 35 мг/кг. Несмотря на отсутствие доказательств, при заболеваниях почек вероятно снижение выведения алендроната с усилением накопления в костной ткани.
Фармакологические свойства препарата Осталон
Действующее вещество — алендронат — является бисфосфонатом (синтетическим аналогом природного пирофосфата). Блокируя активность остеокластов, препятствует резорбции костей остеокластами, не влияет на процессы формирования костной ткани, на местный рост остеокластов и взаимодействие с костной поверхностью. При лечении алендронатом формируется костная ткань нормального состава и структуры. Всасываемость после однократного приема 35 или 70 мг препарата утром натощак, за 2 ч до завтрака, составляет 0,64%. При слишком коротком перерыве между приемом лекарственного средства и пищи (1 ч или 30 мин) всасываемость составляет 0,46–0,39%. Подобное снижение всасываемости не оказывает существенного влияния на эффективность препарата. Одновременный прием кофе или апельсинового сока снижает биоусвояемость на 60%. Прием преднизона здоровыми добровольцами в течение 5 дней (по 20 мг 3 раза в сутки) не влиял на биоусвояемость алендроната в клинически значимой степени (20–44% — среднее повышение). После приема внутрь временно распределяется в мягких тканях, затем быстро встраивается в костную ткань и выводится с мочой. Связь с белками плазмы крови — около 78%. Данных, подтверждающих метаболизм алендроната в организме человека, нет. При пероральном введении через 6 ч концентрация в плазме крови снижается на более чем 95%. Период полувыведения — приблизительно 10 лет, что указывает на выведение алендроната из костной ткани. Не выводится ни кислотной, ни щелочной транспортными системами почек (вероятно, алендронат не влияет на выведение лекарственных веществ вышеуказанными системами). Абсорбированный, но не встроившийся в костную ткань алендронат, быстро выводится с мочой. Несмотря на отсутствие доказательств при заболеваниях почек возможно снижение экскреции алендроната с последующим увеличением отложения в костной ткани.
Противопоказания
повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
аномалии пищевода и другие факторы, затрудняющие проходимость пищевода (ахалазия, стриктура и т.д.);
неспособность больного оставаться в вертикальном положении, хотя бы сидя, в течение 30 мин;
гипокальциемия;
хроническая почечная недостаточность (Cl креатинина <35 мл/мин);
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст;
дефицит витамина D;
тяжелые нарушения минерального обмена.
С осторожностью — заболевания пищеварительного тракта в фазе обострения (дисфагия, заболевания пищевода, гастрит, дуоденит, язва, серьезное заболевание ЖКТ в предшествующие 12 мес, например пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, хирургическое вмешательство, за исключением операций на спастическом привратнике желудка).
Осталон – препарат алендроновой кислоты для лечения остеопороза
Наряду с этим велика социальная значимость ОП и связанных с ним переломов костей. Данное заболевание занимает 4–е место в мире среди всех неинфекционных как причина инвалидности и смертности, что определяется в первую очередь его последствиями в виде переломов позвонков и костей периферического скелета. Наиболее тяжелы по своим исходам переломы проксимального отдела бедренной кости. Смертность в течение первого года после перелома в различных городах России, согласно проведенным исследованиям, колебалась от 30,8 до 35,1%, причем из выживших 78% спустя год и 65,5% после двух лет нуждались в постоянном уходе [7]. Основная цель лечения остеопороза – предотвращение переломов костей. В настоящее время главным критерием эффективности препарата, используемого для лечения ОП, является снижение частоты новых переломов, причем как позвоночных, так и внепозвоночных, включая переломы проксимального отдела бедренной кости, при 5–летнем наблюдении. Кроме того, при оценке эффективности лекарственного средства проводится оценка динамики минеральной плотности костной ткани по данным DXA, а также влияния на маркеры костного метаболизма, включая маркеры костного образования и костной резорбции. В современных клинических исследованиях изучается влияние фармакологического агента на качество кости, включая оценку минерализации. Необходимые данные получают при проведении гистологического исследования костного биоптата. Фармакологические агенты, применяемые для лечения ОП, различны, и по основному механизму действия разделены на три группы. Во–первых, это препараты, преимущественно подавляющие костную резорбцию (бисфосфонаты, кальцитонин лосося, ЗГТ, СМЭР); во–вторых, препараты, преимущественно стимулирующие костное образование (терипаратид); в–третьих, препараты с разнонаправленным действием (стронция ранелат, активные метаболиты витамина D). В целом ряде национальных клинических рекомендаций нитросодержащие бисфосфонаты относятся к препаратам первой линии для профилактики и лечения ОП. Они являются препаратами выбора, так как имеют доказанную эффективность в отношении снижения риска переломов и при этом приемлемый профиль безопасности. Так как лечение ОП предполагает длительный медикаментозный курс (3–5 лет непрерывного использования лекарственного средства), оно лимитируется низкой приверженностью пациента к приему препаратов. Это требует создания лекарственных форм с удобным, желательно нечастым приемом. Бисфосфонаты (БФ) рассматриваются сегодня в качестве препаратов первой линии в лечении ОП [8]. Они способны избирательно связываться с костным минералом, что является значительным преимуществом при лечении заболеваний костной ткани. Ранние исследования показали множественные эффекты БФ на гидроксиапатит (костный минерал): предупреждение выпадения кальция фосфата в осадок, замедление трансформации аморфного гидроксиапатита в кристаллический, подавление агрегации и растворения кристаллов [9,10]. Основная клетка–мишень для воздействия БФ – остеокласт. При костной резорбции создается кислая среда, что значительно увеличивает диссоциацию БФ из гидроксиапатита. Остеокласт захватывает БФ, после чего тот блокирует фермент фарнезилпирофосфат–синтазу, что приводит к ухудшению функции остеокласта, уменьшению разрушения кости; в последующем остеокласт подвергается апо¬птозу [9]. Кроме того, имеются данные о способности БФ увеличивать выживаемость остеоцита, что способствует уменьшению частоты активаций и предупреждению потери костной ткани у женщин в постменопаузе [11]. Таким образом, патогенетический механизм действия обусловливает высокую эффективность нитрогенсодержащих БФ. Алендроновая кислота – наиболее изученный БФ, зарегистрирован для лечения постменопаузального остеопороза с 1995 г. Для того чтобы доказать эффективность данного препарата в качестве средства для лечения остеопороза, были проведены несколько крупных рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо–контролируемых исследований длительностью 3–5 лет. Наиболее крупными явились исследования FOSIT, которые включили в себя 34 страны и 1908 постменопаузальных женщин с ОП, получавших ежедневно в течение 12 мес. 10 мг алендроната, а также исследование FIT (11 центров США и 2027 постменопаузальных женщин, получавших 5 мг и 10 мг алендроната в течение 3 лет). Была показана клиническая эффективность алендроната для предупреждения потери костной ткани при приеме профилактической дозы 5 мг ежедневно у женщин в постменопаузе без ОП [12], а также увеличения минеральной плотности костной ткани (МПК) при дозе 5 и 10 мг препарата у пациенток, страдающих постменопаузальным ОП [13,14]. Алендроновая кислота значимо снижает риск переломов тел позвонков [13,14] и внепозвоночных переломов [14] у женщин с ОП и переломами и без них в анамнезе [15]. Эффективность в отношении переломов сохраняется даже у женщин с очень высоким риском (больные с выраженной потерей костной массы или женщины старшего возраста) [16]. Крупное клиническое исследование FIT (Fracture Intervention Trial) показало улучшение качества жизни у пациенток, получающих алендронат, благодаря уменьшению числа дней, проведенных в постели, и дней с ограниченной физической активностью [17]. Большинство клинических исследований оценивают эффективность препарата по снижению риска переломов в течение 3–4 лет, однако пациенты, получающие алендроновую кислоту, наблюдались в течение 10 и более лет. Лечение способствовало повышению МПК в течение всего периода приема препарата (+13,7% в поясничном отделе позвоночника и 6,7% в бедре) [18]. У пациентов, которые прекратили лечение, МПК постепенно снижалось. Однако у больных, которые непрерывно принимали алендроновую кислоту в течение 5 лет и затем прекратили лечение, снижение маркеров костного разрушения сохранялось еще 5 лет, и лишь у четверти пациентов маркеры костного обмена несколько повышались через 1 год после отмены, и эти из¬менения соответствовали снижению МПК [19]. Вместе с тем статистически значимых различий риска возникновения новых переломов между группами пациентов, получавших алендроновую кислоту 10 лет и только 5 лет с наблюдением еще 5 лет, выявлено не было. Гистологи¬че¬ское исследование костных биоптатов пациенток, принимавших алендронат в течение 10 лет, выявило подавление костного обмена без признаков нарушения костной минерализации [20]. Вместе с тем, определенные сложности при приеме препарата (необходимо принимать таблетку строго натощак, запивать полным стаканом воды, 30 мин. не принимать пищу и находиться в вертикальном положении) приводили к довольно низкой приверженности пациентов к лечению и развитию побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта. Это послужило стимулом к дальнейшим исследованиям и созданию современной лекарственной формы препарата – таблеток по 70 мг, принимаемых 1 раз в неделю. Применение алендроновой кислоты в вышеуказанной дозе было также эффективно для увеличения МПК, как и ранее испытанной дозировки 10 мг 1 раз/сут. [21]. Таким образом, эффективность алендроновой кислоты в дозе 70 мг 1 раз в неделю соответствует ежедневному приему 10 мг алендроновой кислоты. Однако спектр показаний для применения алендроновой кислоты гораздо более широк. Были проведены контролируемые клинические исследования эффективности препарата у мужчин и у больных с глюкокортикоидным ОП. Имеются также данные об эффективности алендроновой кислоты в дозе 35 мг для повышения МПК у женщин в постменопаузе с ОП и субклиническим тиреотоксикозом на фоне достижения эутиреоза [22]. Иссле¬до¬вания половинной дозы препарата (35 мг) показали его эффективность для увеличения МПК у женщин в постменопаузе с остеопенией [23]. По результатам исследований, проведенных у мужчин с Т–критерием –2,0 SD и ниже в области шейки бедра и наличием низкотравматичных переломов, прием алендроната на протяжении 24 мес. приводил к увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника на 7,1% по сравнению с 1,8% в группе больных, получавших только кальций и витамин D. Кроме того, его применение позволило снизить риск переломов позвонков, определяемых при рентгеноморфометрии позвоночника [8,24]. При этом эффективность терапии алендронатом не зависела от уровня половых гормонов. Аналогичные данные были получены при сравнении эффективности алендроната и альфакальцидола в открытом 3–летнем исследовании [25]. Алендронат эффективен и у мужчин, и у женщин, для профилактики и лечения глюкокортикоидного остеопороза как в отношении увеличения МПК, так и снижения риска переломов. Принципиальные доказательства эффективности алендроната получены в рандомизированном клиническом исследовании с плацебо–контролем, в котором мужчины и женщины (n=477) с вновь назначенными глюкокортикоидами (34% пациентов), либо с глюкокортикостероидной терапией, продолжавшейся более 4 мес. (66% пациентов), находились под наблюдением свыше 48 недель. Положительные эффекты лечения в течение 12 мес. на МПК были статистически достоверны в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра. Отмечено, что в группе алендроната новых переломов позвонков за период наблюдения возникло меньше, чем в группе плацебо (2,3 и 3,7% соответственно, p>0,05). При последующем наблюдении за 208 пациентами была продемонстрирована эффективность терапии алендронатом в течение второго года и доказано значительное уменьшение числа новых переломов позвонков в группе алендроната (0,7%) по сравнению с группой плацебо (6,8%; p=0,026) [8,26]. Противопоказаниями для терапии алендронатом являются гиперчувствительность к препарату, гипокальциемия, наличие заболеваний пищевода (например, ахалазия или стриктура). В 3–месячном исследовании была оценена безопасность алендроната (70 мг/нед.) по сравнению с плацебо у больных, принимающих сопутствующую терапию НПВП. Частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ была одинакова в обеих группах (9,3 и 10,8% соответственно, р=0,744) [27]. Алендронат относительно противопоказан больным с острыми заболеваниями верхних отделов желудочно–кишечного тракта, причем частота побочных эффектов значительно ниже при использовании 70 мг препарата 1 раз в неделю. Гипокальциемия и другие нарушения минерального обмена должны быть скорректированы до начала лечения алендронатом. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (при значении клиренса креатинина выше 35 мл/мин.) коррекции дозы не требуется, при снижении клиренса ниже 35 мл/мин. препарат следует назначать с осторожностью [28]. Алендронат следует принимать за 30 мин. до еды или через 2 ч спустя после завтрака, запивая полным стаканом простой воды. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение получаса после приема для предупреждения гастроэзофагального рефлюкса, который может привести к эзофагиту. Поэтому назначение алендроната больным, находящимся на постельном режиме, нецелесообразно. Прием алендроната нельзя совмещать по времени с другими медикаментами. Таким образом, согласно российским клиническим рекомендациям по ОП [8], для алендроната доказано следующее. 1. Алендронат наряду с другими азотсодержащими бисфосфонатами относится к препаратам первой линии для лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом (А). 2. Азотсодержащие бисфосфонаты назначаются в течение 3–5 лет, однако женщины с высоким риском переломов должны продолжить лечение свыше 5 лет (В). 3. Женщинам в постменопаузе для профилактики первичного остеопороза алендронат можно назначать в половинной дозе (70 мг один раз в 2 недели) (D). 4. Одновременно с бисфосфонатами необходимо назначать постоянный прием кальция 500–1000 мг в сутки (с пищей или дополнительно) и витамина D 800 МЕ в сутки (А). В России в настоящее время зарегистрирован препарат Осталон®, который представляет собой алендроната натрия тригидрат, производства , Венгрия. Одна таблетка Осталона® содержит 70 мг алендроновой кислоты для приема 1 раз/нед., упаковка Осталона® содержит 4 таблетки и рассчитана на месяц лечения. Постмаркетинговое исследование IV фазы, которое включало 3789 женщин и 464 мужчин из 294 центров Венгрии, по изучению эффективности и переносимости Осталона® в течение 12 мес. терапии пациентов с ОП продемонстрировало положительный эффект на МПК позвоночника и проксимального отдела бедра как у женщин, так и у мужчин. Так, у 72% пациентов прирост МПК в позвоночнике составил более 5%, и только у 2,83% лиц было снижение МПК более 5%. На фоне лечения Осталоном® у мужчин отмечалось достоверное снижение уровня костноспецифической щелочной фосфатазы – маркера костеобразования, и более значимое снижение уровня С–тело¬пептида коллагена I типа – маркера костной резорбции. Переносимость Осталона® была хорошей. Зарегистрированные нежелательные явления, связанные с влиянием на ЖКТ (потеря аппетита, метеоризм, дискомфорт и боли в животе, гастрит, эзофагит, язва желудка, изжога), встречались достаточно редко. При опросе через 6 и 12 мес. лечения 88,3 и 77,1% лиц соответственно отметили переносимость препарата как отличную и лишь 0,7 и 0,2% соответственно – как плохую [29]. Таким образом, проведенное исследование показало, что препарат алендроновой кислоты – Осталон® биоэквивалентен оригинальному препарату и может использоваться в ежедневной клинической практике. Литература 1. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Мылов Н.М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова, 1997; №3: 20–27. 2. Комиссаров А.Н., Пальшин Г.А., Родионова С.С. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости среди жителей города Якутска. // Остеопороз и остеопатии, 2004; №1: 2–3. 3. Ahmed A.I.H, Blake G.M., Rymer J.M., Fogelman I. Screening for osteopenia and osteoporosis: Do accepted normal ranges lead too overdiagnosis?// Osteoporosis Int. 1997; 7: 432–438. 4. Bauer D.C., Gluer C.C., Cauley J.A., et al. Broadband ultrasound attention predicts fractures strongly and independently of densitometry in older women. A prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group.// Arch .Inter. Med . 1997; 157: 629–634. 5. Ahmed A.I.H, Blake G.M., Rymer J.M., Fogelman I. Screening for osteopenia and osteoporosis: Do accepted normal ranges lead too overdiagnosis?// Osteoporosis Int. 1997; 7: 432–438. 6. Bauer D.C., Gluer C.C., Cauley J.A., et al. Broadband ultrasound attention predicts fractures strongly and independently of densitometry in older women. A prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group.// Arch .Inter. Med . 1997; 157: 629–634. 7. Меньшикова Л.В., Храмцова Н.А., Ершова О.Б., Лесняк О.М., Кузьмина Л.И., Аникин С.Г., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Оттева Э.Н. Ближайшие и отдаленные исходы переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого возраста и их медико–социальные последствия (по данным многоцентрового исследования). // Остеопороз и остеопатии, 2002; №1: 8–11. 8. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. (ред). Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2008. – 270 с 9. Russell RGG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ.: Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy.// Osteoporosis International, 2008, Vol. 19, pp. 733–759. 10. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Сосунова Н.В. Роль факторов риска в диагностике остеопороза и принятии решения о назначениии терапии. Эффективность бисфосфонатов в лечении остеопороза.// РМЖ.,2009, 17, № 10. 11. Plotkin LI, Manolagas SC, Bellido T.: Dissociation of the pro–apoptotic effects of bisphosphonates on osteoclast from their anti–apoptotic effects on osteoblasts/osteocytes with novel analogs.// J. Bone, 2006, Vol. 39, pp. 443–452. 12. McClung M, et.al.: Alendronate prevents postmenopausal bone loss in women without osteoporosis.// Annual Internal Medicine, 1998, Vol. 128, pp. 253–261. 13. Liberman UA, et.al.: Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis.// New England J. Medicine, 1995, Vol. 333, pp. 1437–1443. 14. Black DM, et al.: Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures.// J. Lancet, 1996, Vol. 348, pp. 1535–1541. 15. Cummings SR, et.al.: Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone mineral density but without vertebral fractures.// JAMA, 1998, Vol. 208, pp. 2077–2082. 16. Ensrud KE, et.al.: Treatment with alendronate prevents fractures in women at highest risk.// Arch Int Med, 1997, Vol. 157, pp. 2617–2624. 17. Nevitt MC, et al.: Effect of alendronate on limited–activity days and bed–disability days caused by back pain in postmenopausal women with existing vertebral fractures// J. Arch Int Med, 2000, Vol. 160, pp. 77–85. 18. Bone HG, et.al.:Ten years experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women.// New England J. Medicine, 2004, Vol. 350, pp. 1189–1199. 19. Bauer DC, et.al.: Increased bone turnover after discontinuing alendronate predicts bone loss over 5 years, the FLEX study.// J Bone Mineral Research, 2005, Vol. 20, suppl. 1, s 95. 20. Recker RR, et.al.: Normal bone histomorphometry and 3D microarchitecture after 10 years of alendronate treatment of postmenopausal women.// J. Bone Mineral Res, 19 Suppl 1, s 45. 21. Rizzoli R, et.al.: Two–year results of once–weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis.// J. Bone Miner. Res., 2002, Vol. 17, pp. 1988–1996. 22. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Колесникова Г.С., Ильин А.В., Сазонова Н.И., Чернова Т.О., Алексеева Т.М., Дорофеева О.К., Гольдман Е.И., Пименова С.И., Мельниченко Г.А..: Опыт применения профилактической дозы алендроната (Фосамакс 35 мг) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом Ж. Остеопороз и остеопатии, 2007, № 1, стр. 12–19. 23. Luckey MM, Gilchrist N, Bone HG, Davie MW, de Villiers TJ, Wu M, Daifotis AG, Santora AC, Orloff JJ.: Therapeutic equivalence of alendronate 35 milligrams once weekly and 5 milligrams daily in the prevention of postmenopausal osteoporosis Obstet Gynecol. 2003 101:711–21. 24. Olszynski WP, Davison KS, Ioannidis G et al. Effectiveness of alendronate and etidronate in the treatment of osteoporosis in men: a prospective observational study. Osteoporos Int. 2006;17(2):217–24. 25. Ringe J.D., Dorst A., Faber H., Ibach K. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: 3–year results of a prospective? Comparative? Two–arm study. Rheumatol Int 2004;24:110–113. 26. Adachi JD, Saag KG,Delmas PD,Liberman UA, Emkey RD, Seeman E. Two–year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral frac¬ture in patients receiving glucocorticoids:a randomized,double–blind, placebo–controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001 ;44:202–11. 27. Cryer B, Miller P, Petruschke RA, Chen E, Geba GP, Papp AE. Upper gastrointestinal tolerability of once weekly alendronate 70 mg with concomitant non–steroidal anti–inflammatory drug use. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Mar 1;21(5):599–607. 28. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocrine Practice, 2003, vol. 9, No 6, p. 544–564 29. Geza B. Vizsgalatok a genericus alendronat natriummal, a Sedronnal. Praxis, 2008;17:731–741.
Побочные действия
Возможны следующие побочные действия:
Часто (≥1/100, <1/10):
со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диспепсия, запор, понос, метеоризм, язва пищевода, дисфагия, вздутие живота, изжога;
со стороны опорно-двигательного аппарата: оссалгия, артралгия, миалгия;
со стороны нервной системы: головная боль, раздражительность.
Иногда (≥1/1000, <1/100):
общие: зуд, сыпь, гиперемия кожи;
со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастрит, эзофагит, эрозия пищевода, мелена.
Редко (≥1/10000, <1/1000):
общие: аллергические реакции (крапивница, ангиоэдема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз); преходящие симптомы, напоминающие фазу острой реакции (миалгия, слабость, плохое самочувствие, редко — высокая температура тела), чаще всего развиваются в начале лечения; сыпь; фоточувствительность; гипокальциемия;
со стороны пищеварительной системы: сужение пищевода, орофарингеальная язва, перфорация верхних отделов ЖКТ, язва, кровотечение (однако связь с лечением не всегда однозначна);
со стороны органов чувств: увеит, склерит;
лабораторные показатели: временные, слабо выраженные асимптоматические гипокальциемия и гипофосфатемия.
Аналоги
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Теванат
Алендроновая кислота
Ризендрос
Золерикс
Акласта
Фороза
Бонвива
Ксидифон
Зомета
Ибандроновая кислота
Фосамакс
Алендронат
Алендронат, Алендрокерн, Алендронат Плива, Линдрон, Аленталь, Остеален, Стронгос, Остерепар, Фороза, Теванат, Фосамакс.
Взаимодействие
Кальций, антациды, некоторые пероральные препараты, пища, напитки, в т.ч. минеральные воды, влияют на всасываемость алендроната; ЛС можно принимать внутрь не ранее чем через 1 ч после приема алендроната.
Прочие, за исключением изменения всасываемости, взаимодействия мало вероятны.
Ранитидин повышает биодоступность (клиническое значение неизвестно).
НПВС усиливают неблагоприятные эффекты алендроновой кислоты.
Специальных исследований по лекарственным взаимодействиям не проводили, однако в исследованиях с алендронатом участвовали больные, одновременно принимавшие другие пероральные ЛС.
При этом у них не наблюдалось побочных действий, связанных с одновременным приемом других ЛС.
Взаимодействия препарата Осталон
Препараты кальция, антациды, пища, напитки, в том числе минеральные воды влияют на всасываемость алендроната, поэтому их можно принимать внутрь не ранее чем через полчаса после его приема. Прочие, за исключением изменения всасываемости, взаимодействия маловероятны. Специальных исследований по изучению лекарственных взаимодействий не проводили, однако в испытаниях с алендронатом участвовали больные, одновременно принимавшие другие пероральные лекарственные средства. Побочных действий, связанных с одновременным приемом других лекарственных средств, не отмечали.
Способ применения и дозы
Внутрь. Рекомендуемая доза — 70 мг 1 раз в неделю. Для обеспечения оптимальной всасываемости препарат следует принимать утром натощак, за 2 ч (не менее 30 мин) до первого приема пищи или жидкости, запивая простой питьевой водой. Другие напитки, в т.ч. минеральные воды, пища, ряд ЛС могут ухудшать всасываемость алендроната.
Во избежание местного раздражения слизистой ротовой полости и пищевода утром, сразу же после подъема с постели, следует выпить не менее 200 мл простой воды, затем принять таблетку, не разжевывая и не давая ей раствориться во рту, в течение последующих 30 мин нельзя принимать горизонтальное положение, по истечении этого срока следует принять завтрак. Нельзя принимать таблетку утром, до подъема с постели или вечером, после отхода ко сну.
Лечение алендронатом следует дополнить приемом кальция и витамина D.
Пожилые больные: коррекция дозы не требуется.
Почечная недостаточность: если почечная фильтрация >35 мл/мин, корректировка дозы не требуется; при более тяжелых стадиях недостаточности функции почек назначать препарат не рекомендуется из-за отсутствия клинического опыта.
Детский возраст: из-за отсутствия клинических данных детям препарат не назначают.
Осталон® кальций-д (Ostalon calcium-d)
Для алендроновой кислоты
Для уменьшения раздражающего влияния на пищевод необходимо принимать сразу после утреннего подъема, запивая полным стаканом воды, после приема не следует ложиться на протяжении 30 мин (опасно применять в случае неспособности пациента стоять или сидеть прямо в течение 30 мин). Прием перед сном или в горизонтальном положении увеличивает риск развития эзофагита.
У пациентов с гипокальциемией до начала лечения алендроновой кислотой необходимо проведение корригирующей терапии нарушений минерального обмена, в т.ч. гиповитаминоза D и гипопаратиреоза.
В процессе лечения вследствие положительного воздействия алендроновой кислоты на минеральную плотность костной ткани может наблюдаться незначительное бессимптомное снижение концентрации кальция и фосфатов в сыворотке крови. При приеме бисфосфонатов (особенно при сопутствующей терапии ГКС) необходимо обеспечить адекватное поступление кальция и витамина D с пищей или в виде лекарственных препаратов.
Есть сообщения об остеонекрозе челюсти, обычно связанным с удалением зуба и/или местной инфекцией (включая остеомиелит) у онкологических пациентов, получавших в основном бисфосфонаты в/в. Многие из этих больных также получали химиотерапию и ГКС. Также имеются сообщения об остеонекрозе челюсти у пациентов с остеопорозом, получающих пероральные бисфосфонаты.
До назначения терапии бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска (например, рак, химиотерапия, лучевая терапия, прием ГКС, недостаточная гигиена ротовой полости) необходимо пройти стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим лечением зубов.
Пациентам, находящимся на лечении бисфосфонатами, следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, находящихся на терапии бисфосфонатами, с развившимся остеонекрозом челюсти, стоматологические хирургические вмешательства могут привести к ухудшению состояния. При необходимости проведения хирургических вмешательств следует учитывать, что данные о возможности снижения риска развития остеонекроза челюсти после отмены бисфосфоната отсутствуют.
Для комбинации колекальциферол + кальция карбонат
Во избежание передозировки необходимо учитывать дополнительное поступление витамина D из других источников.
Прием продуктов питания, содержащих оксалаты (щавель, шпинат) и фитин (крупы) снижает всасываемость кальция, поэтому не следует принимать колекальциферол + кальция карбонат в течение 2 ч после употребления щавеля, шпината, круп.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
О неблагоприятном влиянии препаратов на способность управлять автотранспортом и к занятиям другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось.
Особые указания
Алендронат может вызывать местное раздражение слизистой пищеварительного тракта. Течение заболеваний верхних отделов тракта может ухудшиться во время лечения алендронатом.
Известны случаи побочных реакций со стороны пищевода (эзофагит, язва или эрозия пищевода), иногда протекавших в тяжелой форме, требовавших стационарного лечения, и осложнявшихся формированием стриктуры. Следует особо обратить внимание больных на то, что при появлении признаков раздражения пищевода (дисфагия, загрудинная боль при глотании, появление или ухудшение течения приступов изжоги), прием препарата следует прекратить и обратиться к врачу. Риск поражения пищевода выше у больных, не соблюдающих правила приема препарата, либо продолжающих лечение вопреки появлению признаков раздражения пищевода. Чрезвычайно важно своевременно проинформировать больных о значении соблюдения правил по приему препарата и убедиться в том, что больной понял это.
Следует предупредить больных о том, что в случае пропуска очередной дозы препарата пропущенную таблетку следует принять на следующее утро; ни в коем случае не следует принимать 2 табл. в один день.
Лечение можно начать лишь после устранения гипокальциемии, нарушений минерального и витаминного обменов (например недостаточность витамина D). Прием алендроната приводит к увеличению содержания минеральных солей в костной ткани, процесс может сопровождаться бессимптомным изменением уровней кальция и фосфора. Обеспечение соответствующего приема кальция и витамина D особенно важно в случае лечения больного ГКС.
Лечение следует сочетать с диетой, обогащенной солями кальция.
Препарат не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работу, связанную с высоким риском травматизма, однако при наличии побочных реакций со стороны органа зрения управление автомобилем и рабочими механизмами противопоказано до момента полного исчезновения побочных реакций.
Инструкция по применению ОСТАЛОН (OSTALON)
Осталон может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Из-за возможности усугубления состояния следует с осторожностью применять препарат у пациентов с обострениями желудочно-кишечных заболеваний, таких как дисфагия, болезни пищевода, гастрит, дуоденит, язва, а также у пациентов, недавно (в течение предыдущего года) перенесших тяжелые заболевания ЖКТ, например, пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, оперативные вмешательства на верхних отделах ЖКТ, кроме пилоропластики.
У пациентов, принимающих алендронат, были отмечены реакции со стороны пищевода (иногда тяжелые, требующие госпитализации), такие как эзофагит, язвы и эрозии пищевода, в редких случаях осложненные стриктурами пищевода. Поэтому врачи должны обращать внимание на появление у пациента первых признаков возможных осложнений со стороны пищевода. Пациенты должны быть обучены тому, что при возникновении у них признаков раздражения пищевода (дисфагия, боль при глотании, загрудинная боль, появление или усугубление изжоги) следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью.
Риск развития тяжелых осложнений со стороны пищевода выше у пациентов, пренебрегающих рекомендациями по приему алендроната, а также у тех, кто продолжает прием препарата, несмотря на возникающие симптомы раздражения пищевода. Очень важно, чтобы полная информация по дозированию и способам приема препарата была доступна и понятна пациентам. Пациенты должны быть информированы о том, что несоблюдение рекомендаций по применению препарата может повышать риск осложнений со стороны пищевода.
Хотя в крупных (постмаркетинговых) клинических исследованиях не было показано повышения риска, у пациентов во время терапии препаратом в редких случаях отмечалось развитие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, в т.ч. тяжелых форм и осложнений. Исключить причинную связь с препаратом не представляется возможным.
У пациентов с онкологическим заболеванием, получавших схемы лечения с включением в/в бисфосфонатов, были отмечены случаи развития остеонекроза челюсти, чаще ассоциированного с экстракцией зуба и/или местной инфекцией (включая остеомиелит). Большое количество данных пациентов получали также химиопрепараты и кортикостероиды. Случаи остеонекроза челюсти наблюдались также у пациентов с остеопорозом, получавших пероральные бисфосфонаты.
Перед началом терапии бисфосфонатами пациенты из группы риска (онкологические больные, получающие химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды, пациенты с плохой гигиеной полости рта) должны быть осмотрены стоматологом и произведена санация полости рта.
Во время лечения препаратом, по возможности, следует избегать инвазивных стоматологических вмешательств. У пациентов с остеонекрозом челюсти во время лечения бисфосфонатами проведение хирургического стоматологического вмешательства может ухудшить состояние. Для пациентов, которым требуется стоматологическая помощь, пока не выяснено, способствует ли заблаговременная отмена терапии бисфосфонатами снижению риска остеонекроза челюсти.
Лечебная тактика должна определяться для каждого конкретного пациента, исходя из индивидуальной оценки профиля риск/преимущество.
У пациентов, принимающих бисфосфонаты, было описано развитие боли в костях, суставах и/или мышцах. В рамках посмаркетинговых исследований данные симптомы редко носили тяжелый характер и/или снижали трудоспособность пациентов. Время возникновения симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. После отмены препарата в большинстве случаев нежелательные эффекты купировались. У части пациентов после возобновления приема препарата или замены его на другой бисфосфонат отмечался возврат описанных симптомов.
На фоне длительного применения алендроната возможно развитие атипичных стрессовых переломов проксимальной части диафиза бедренной кости.
Пациенты должны быть инструктированы о том, что при пропуске дозы Осталона, им следует принять одну таблетку препарата утром после того, как они вспомнили о пропуске. Не следует принимать две таблетки препарата в один день; необходимо вернуться к еженедельному приему препарата в выбранный для этого день.
Алендронат не рекомендуется назначать пациентам с почечной недостаточностью и СКФ менее 35 мл/мин.
Всегда должны быть учтены иные причины остеопороза, помимо дефицита эстрогенов и возрастных изменений.
Перед началом лечения алендронатом необходима коррекция гипокальцемии. Кроме того, требуется коррекция других состояний, при которых имеются нарушения метаболизма минеральных веществ (например, дефицит витамина D и гипопаратиреоидизм). У данной категории пациентов во время лечения Осталоном необходим пристальный контроль уровня кальция в сыворотке крови и симптомов гипокальцемии.
Из-за увеличения минерализации костной ткани во время приема алендроната у пациентов может наблюдаться снижение сывороточного кальция и фосфора. Обычно это снижение невыраженное и клинически не значимое, хотя в редких случаях, особенно у пациентов с предрасполагающими факторами (гипопаратиреоидизм, дефицит витамина В, мальабсорбция кальция) отмечалась выраженная гипокальциемия.
Для пациентов, получающих ГКС, исключительно важно обеспечивать адекватное потребление кальция и витамина D.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не отмечено влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.
Результаты экспериментальных исследований
В доклинических исследованиях на хроническую токсичность, генотоксичность и канцерогенность не выявлено специфического риска для организма человека.