Инструкция по применению АНАЛЬГИН (ANALGIN)
При применении препарата возможно развитие агранулоцитоза, в связи с чем при выявлении немотивированного повышения температуры, озноба, болей в горле, затрудненного глотания, стоматита, а также воспаления наружных половых органов и заднего прохода необходима немедленная отмена препарата.
Риск потенциально тяжелых анафилактоидных реакций на Анальгин значительно увеличивается у пациентов с:
- синдромом астмы или ангионевротическим отеком на ненаркотические анальгетики;
- бронхиальной астмой с сопутствующими риносинуситом и полипами в носу, хронической крапивницей,
- непереносимостью красителей (тартразина) и консервантов (бензоаты);
- непереносимостью алкоголя.
При назначении больным с острой сердечно-сосудистой патологией необходим тщательный контроль за гемодинамикой в связи с гипотензивным действием. С осторожностью применяют у пациентов с уровнем АД ниже 100 мм рт. ст., при инфаркте миокарда, множественной травме, с анамнестическими указаниями на заболевания печени и почек (пиелонефрит, гломерулонефрит), при лечении цитостатиками, заболеваниях крови. Риск таких реакций также увеличен у пациентов с обезвоживанием или дегидратацией, нестабильным АД или с начинающейся недостаточностью кровообращения (например, у пациентов с множественными травмами или сердечным приступом), у больных с высокой температурой.
У подобных пациентов требуется тщательный осмотр и тщательный контроль. Превентивные меры (такие как стабилизация кровообращения) могут быть необходимы для снижения риска гипотензивных реакций.
В исключительных случаях Анальгин может быть использован у пациентов, у которых снижение АД недопустимо, например, при тяжелой ишемической болезни сердца или соответствующим стенозом мозговых артерий. В таких случаях применение Анальгина возможно только после тщательного контроля показателей гемодинамики.
У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью Анальгин следует принимать только после тщательной оценки пользы, рисков и необходимых мер предосторожности.
У пациентов с повышенным риском анафилактических реакций Анальгин может быть использован только после тщательного анализа возможных рисков в отношении ожидаемых выгод. При приеме Анальгина в таких случаях, пациент должен тщательно контролироваться для обеспечения медицинской помощи и готовности к чрезвычайным ситуациям.
Недопустимо использование лекарственного средства для снятия острых болей в животе (до выяснения причины).
Возможно окрашивание мочи в красный цвет за счет выделения метаболита (значения не имеет).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Рекомендуемый диапазон доз не влияет на концентрацию и скорость реакции. В качестве мер предосторожности следует избегать вождения машин, транспортных средств или других опасных видов деятельности при приеме высоких доз.
Анальгин 500 мг №10 табл.
УТВЕРЖДЕНА Приказом председателя Комитета контроля медицинской и фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения и социального развития РК от «____» __________ 20___ г. № ______ Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства АНАЛЬГИН Торговое название Анальгин Международное непатентованное название Метамизол натрия Лекарственная форма Таблетки 500 мг Состав Одна таблетка содержит: активное вещество — метамизол натрия 500.0 мг, вспомогательные вещества: сахароза, тальк, крахмал картофельный, кальция стеарат. Описание Таблетки белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы с фаской и риской. Фармакотерапевтическая группа Анальгетики-антипиретики другие. Пиразолоны. Метамизол натрия Код АТХ N02BB02 Фармакологические свойства Фармакокинетика При приеме внутрь быстро и полно абсорбируется. Неизмененный метамизол в крови отсутствует. Выводится почками в виде метаболитов. Метаболиты выделяются с грудным молоком. Действие развивается через 20-40 мин и достигает максимума через 2 ч. Максимальная концентрация достигается через 1-1,5 часа после парентерального введения. Период полувыведения составляет около 7 часов. Метаболиты полностью выводятся с мочой, 71% введенной дозы обнаруживается в интервале от 0 до 24 часов, 18% — от 24 до 48 часов. Фармакодинамика Анальгин обладает обезболивающим, жаропонижающим и слабым противовоспалительным действием. Является производным пиразолона. Механизм действия связан с ингибированием активности циклооксигеназы I и II типов. В результате блокируются реакции арахидонового каскада синтеза эйкозаноидов и нарушается образование простагландинов PgE2, PgF2α, их эндоперекисей, брадикинина. В ядрах антиноцицептивной системы анальгин усиливает выделение кинурениновой кислоты, которая тормозит проведение болевых импульсов (за счет влияния на NMDA-рецепторы). Препятствует проведению болевых импульсов с экстра- и проприоцептивных рецепторов по пучкам Голля и Бурдаха, повышает порог возбудимости болевых центров таламуса. Одновременно усиливает теплоотдачу, снижает активность термоустановочного центра гипоталамуса. Показания к применению — болевой синдром, слабый или умеренно выраженный (головная, зубная боль, невралгия, миалгия, дисменорея, послеоперационная боль) — лихорадочные состояния при инфекционно-воспалительных заболеваниях Способ применения и дозы По 1 таблетке 2-3 раза в сутки после еды. Максимальная разовая доза — 1 г, суточная – 3 г. Взрослым и детям старше 15 лет назначают по 250-500 мг (½-1 таблетки) 2-3 раза в день. Продолжительность приема не более 5 дней при назначении в качестве обезболивающего средства и не более 3 дней в качестве жаропонижающего средства. Побочные действия Редко — тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастральной области, метеоризм, запор, диарея — головная боль, головокружение, возбуждение, раздражительность — аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек), мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспастический синдром, анафилактический шок — парестезии, шум в ушах, нарушение зрения, тремор, депрессия — агранулоцитоз, лейкопения, анемия, тромбоцитопения (при длительном применении) — артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма — олигурия, анурия, протеинурия, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит Противопоказания — повышенная чувствительность к анальгину, другим производным пиразолона (фенилбутазон, трибузон) или другим вспомогательным веществам препарата — дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — печеночная и/или почечная недостаточность — угнетение кроветворения (агранулоцитоз, цитотоксическая или инфекционная нейтропения), анемия, лейкопения — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно- кишечное кровотечение — приступы бронхиальной астмы, крапивница, острый ринит в анамнезе, связанные с применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных средств — детский возраст до 15 лет — беременность и период лактации Лекарственные взаимодействия При одновременном применении с другими анальгетиками-антипиретиками и нестероидными противовоспалительными средствами возможно взаимное усиление токсических эффектов. Действие Анальгина усиливается при совместном применении с барбитуратами, кодеином, Н2-блокаторами гистаминовых рецепторов, анаприлином (в связи с замедлением инактивации препарата). Повышает риск развития лейкопении при совместном применении с тиамазолом и цитостатическими средствами. Анальгин вытесняет пероральные сахаропонижающие средства из связи с белками плазмы крови и, тем самым, увеличивает их эффект. Усиливает активность непрямых антикоагулянтов, глюкокортикостероидов и индометацина вследствие вытеснения их из связи с белками плазмы крови. Анальгин усиливает седативный эффект этилового спирта. Анальгин понижает концентрацию циклоспорина А в плазме крови. При одновременном применении с производными фенотиазина возможно развитие выраженной гипертермии. Трициклические антидепрессанты, комбинированные пероральные контрацептивы и аллопуринол замедляют метаболизм Анальгина и повышают его токсичность, седативные средства и анксиолитики усиливают анальгезирующее действие Анальгина. При одновременном применении с миотропными спазмолитиками (дротаверин, папаверин, питофенон) и м-холиноблокаторами (фенпивериний бромид, платифиллин, атропин) наблюдается взаимное усиление анальгезирующей, спазмолитической и жаропонижающей активности данной комбинации. Кофеин усиливает действие препарата. При одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени возможно уменьшение эффективности Анальгина. Особые указания Длительное применение Анальгина При необходимости регулярного применения Анальгина свыше 5 дней следует еженедельно контролировать картину периферической крови. Острая боль в животе Не рекомендуется применение Анальгина для купирования острой боли в животе до выяснения ее причины. Использование у лиц с патологией сердечно-сосудистой системы Необходим тщательный контроль гемодинамики, особенно у пациентов с уровнем систолического давления ниже 100 мм рт. ст. или при нестабильности кровообращения (например, при инфаркте миокарда, множественной травме, начинающемся шоке), с заболеваниями почек в анамнезе (пиелонефрит, гломерулонефрит), а также у лиц с алкогольной зависимостью. Агранулоцитоз В случае неожиданного ухудшения общего состояния пациента на фоне лечения Анальгином, проявляющегося повышением температуры, воспалением слизистых оболочек полости рта и глотки (некротический стоматит, гнойно-некротическая ангина), носа (гайморит), повышением СОЭ, прием препарата следует немедленно прекратить, т.к. данные симптомы могут быть связаны с развитием агранулоцитоза. Выведение с мочой продуктов биотрансформации Анальгина может вызывать красное окрашивание мочи, которое не имеет клинического значения и исчезает после отмены препарата. Применение в педиатрии Не рекомендуется применение Анальгина у детей до 15 лет. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Прием Анальгина не влияет на способность к управлению автотранспортом или потенциально опасными механизмами, но следует соблюдать осторожность при длительном его применении. Передозировка Симптомы: тошнота, рвота, боли в желудке, гипотермия, снижение артериального давления, тахикардия, одышка, шум в ушах, сонливость, нарушение сознания, бред, острая печеночная и/или почечная недостаточность, судороги, паралич дыхательной мускулатуры, агранулоцитоз. Лечение: отмена препарата, промывание желудка, прием солевых слабительных и активированного угля для предотвращения всасывания препарата в желудке и кишечнике, симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций. Проведение форсированного диуреза и введение натрия гидрокарбоната с целью ощелачивания мочи ускоряют выведение препарата. Специфического антидота метамизола натрия нет. Основной метаболит метамизола (4-метиламиноантипирин) можно вывести при помощи гемодиализа, гемофильтрации, гемоперфузии и плазмафереза. При развитии судорожного синдрома — внутривенное введение диазепама и быстродействующих барбитуратов. Форма выпуска и упаковка Таблетки 500 мг. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 10 таблеток в контурную безъячейковую упаковку из бумаги с полиэтиленовым покрытием. Контурные упаковки с равным количеством инструкций по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в групповую коробку из картона. Условия хранения Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25º С. Хранить в недоступном для детей месте! Срок хранения 5 лет Не применять по истечении срока годности. Условия отпуска из аптек Без рецепта 623856, Россия, Свердловская обл., г. Ирбит, ул. Кирова, 172 Тел/факс (34355) 3-60-90 Владелец регистрационного удостоверения ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» 623856, Россия, Свердловская обл., г. Ирбит, ул. Кирова, 172 Тел/факс (34355) 3-60-90 Адрес электронной почты
Новые данные о роли ацетилсалициловой кислоты в лечении COVID-19
15 июня в ходе «Научного вторника» руководитель отдела фундаментальных и клинических проблем тромбоза при неинфекционных заболеваниях ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, д.м.н. Игорь Семенович Явелов представил данные рандомизированных клинических исследований по использованию в лекарственной терапии COVID-19 ацетилсалициловой кислоты.
Доказано, что существенную роль в прогрессировании новой коронавирусной инфекции играют процессы тромбообразования. В настоящее время для лечения COVID-19 в стационаре широко применяют подкожное или внутривенное введение препаратов гепарина. Однако накапливаются факты, что полезными могут оказаться и препараты, снижающие функциональную активность тромбоцитов (антиагреганты), среди которых наиболее часто используется ацетилсалициловая кислота.
Так, по данным объединенного анализа 6 ретроспективных исследований, включавших в совокупности 13993 больных с COVID-19, применение низкой дозы ацетилсалициловой кислоты догоспитально или в стационаре указывало на двукратное снижение риска смерти при сравнении с не получавшими этот антиагрегант, вне зависимости от наличия других факторов, связанных с неблагоприятным исходом заболевания. Результаты анализа случаев начала применения ацетилсалициловой кислоты в стационаре оказался аналогичным. Вместе с тем, с одной стороны, столь выраженный положительный эффект выглядит неправдоподобно, с другой – известно, что свидетельства такого рода могут ввести в заблуждение, поскольку решение назначать или не назначать препарат у конкретного больного зависит от решения врача, мотивы которого далеко не всегда известны, и никогда нет уверенности в том, что группы сравнения были сходны (сопоставимы) по всем особенностям, способным оказать влияние на результат лечения. Определенный ответ на целесообразность того или иного подхода к лечению больных могут дать только рандомизированные клинические исследования.
Результаты первого из них оказались разочаровывающими: в многоцентровом открытом клиническом испытании RECOVERY назначение ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг 1 раз в сутки до выписки у больных, госпитализированных с COVID-19, не оказало влияния на смертность за 28 дней наблюдения в сравнении со стандартным лечением заболевания без использования ацетилсалициловой кислоты. При этом не было пользы при начале лечения в первые 7 дней и в более поздние сроки от появления симптомов, при отсутствии потребности в поддержке дыхания/дыхании кислородом и различных формах поддержки дыхания, при использовании и не использовании кортикостероидов. Не было различий между группами и по частоте больных, нуждающихся в неинвазивной и инвазивной вентиляции легких, заместительной почечной терапии. При этом в основном изучение начиналось в первые дни после госпитализации, и исходно тяжесть заболевания не была критической (механическая искусственная вентиляция легких проводилась только у 5% больных).
В итоге пока нет оснований применять ацетилсалициловую кислоту у всех больных, госпитализированных с COVID-19. Ее изучение при этом заболевании (в том числе при лечении амбулаторно) продолжается в ряде рандомизированных клинических исследований. Соответственно, не исключено, что после появления новых фактов представления о роли ацетилсалициловой кислоты при COVID-19 будет уточнено или пересмотрено.
Публикации в СМИ
(Metamizofum natricum) INN
Синонимы. Анальгин, Дипирон.
Состав и форма выпуска. Порошок; таблетки метамизол-натрия по 0,5 г; 25% и 50% растворы в ампулах по 1 и 2 мл. Комбинированные препараты метамизол-натрия: таблетки пенталгина (метамизол-натрия и амидопирина по 0,3 г, кодеина 0,01 г, кофеин-бензоата натрия 0,05 г и фенобарбитала 0,01 г); таблетки темпалгина (0,5 г метамизол-натрия и 0,02 г темпидина — 2,2,6,6-тетраметилпиперидон-4-паратолуолсульфоната, обладающего умеренной транквилизирующей активностью); баралгин (максиган, спазган, спазмалгон, триган) — комбинированный препарат, содержащий в одной таблетке 0,5 г метамизол-натрия, 0,005 г 4-(пипериди-ноэтокси)-карбметоксибензофенона гидрохлорида (спазмолитика, действующего подобно папаверину) и 0,0001 г 2,2-дифенил-4-пиперидилацетамида бромме-тилата (ганглиоблокатора); баралгин выпускается также в ампулах по 5 мл, содержащих 2,5 г метамизол-натрия и остальных ингредиентов по 0,01 и 0,0001 г, соответственно, и в свечах — 1,0, 0,01 и 0,0001 г, соответственно.
Показания. Головная боль, артралгия, невралгия, радикулиты, миозиты, лихорадочные состояния, грипп, почечная колика, ревматизм, хорея, зубная боль, печеночная и желчная колика, спазмы гладкой мускулатуры.
Фармакологическое действие. Метамизол-натрий относится к ненаркотическим анальгетикам группы «анальгетики-антипиретики». Препарат обладает выраженным анальгезирующим, жаропонижающим и, в меньшей степени — противовоспалительным действием. Анальгезирующий эффект связан с угнетающим влиянием метамизола на синтез ПГ в ЦНС, а именно, он угнетает фермент циклоок-сигеназу, уменьшая образование ПГ Е 2 и ПГ F2a, участвующих в развитии болевой реакции. Особенно выражен анальгетический эффект при воспалении. В реализации болеутоляющего эффекта участвует также периферическая нервная система. Периферическое действие также может быть обусловлено угнетением синтеза ПГ или угнетением синтеза или действия других субстанций, которые повышают чувствительность ноцицептивных рецепторов к механическим и химическим раздражителям. Жаропонижающий эффект метамизол-натрия связан с нарушением синтеза ПГ, особенно ПГ Е 1, в центре терморегуляции, расположенном в гипоталамусе. Понижение температуры сопровождается расширением периферических сосудов кожи, потением и повышенной теплоотдачей. Эффект снижения температуры тела отмечается только на фоне лихорадки.
Фармакокинетика. Препарат легко всасывается из ЖКТ в кровь, быстро создается высокая концентрация в крови. Т 1/2 составляет 12,7 часа. Общий клиренс 40.9 мл/мин. Выводится почками.
Побочные эффекты. Аллергические реакции; гранулоцитопения, агранулоцитоз. Противопоказания. Повышенная чувствительность; дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы; бронхиолоспазм; нарушения кроветворения.
Нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными средствами. При одновременном применении метамизол-натрия с циметидином или левомицетином, или бета-адреноблокаторами (анаприлин) замедляется инактивация метамизол-натрия, и усиливаются его побочные эффекты. Барбитураты, индуцируя микросомальные ферменты печени, при совместном применении с метамизол-натрием ослабляют его терапевтическое действие.
Информация для пациента. Метамизол-натрий обычно назначают внутрь по 0,25-0,5 г 2-3 раза в день за 30-40 минут до приема пищи. При явлениях дискомфорта ЖКТ препарат следует запивать молоком или киселем. При длительном применении препарата необходимо контролировать картину периферической крови.
Метамизол натрия (Дипирон, Анальгин) – производное пиразолона с анальгетическим, жаропонижающим и противовоспалительным действием, появился на фармацевтическом рынке в 1921 г. и широко использовался во всем мире как безрецептурный препарат. В 60-х гг. стали появляться сведения о том, что, подобно другим пиразолонам, метамизол может вызывать серьезные побочные реакции, включая летальные исходы, прежде всего, вследствие поражения системы кроветворения. Агранулоцитоз, развивающийся у некоторых пациентов при пероральном и внутривенном введении метамизола натрия, послужил причиной его отзыва с фармацевтического рынка многих стран, однако в других – он продолжает широко использоваться, в т.ч. и как безрецептурное средство [1].
Производители препарата – немецкие фармацевтические компании Hoechst и Boehringer-Mannheim настаивали на безопасности метамизола и утверждали, что миелотоксические реакции при его применении встречаются крайне редко. С целью определения частоты агранулоцитоза компании организовали большое международное эпидемиологическое исследование – International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study (IAAAS) [2]. По его данным, частота агранулоцитоза, ассоциируемая с использованием метамизола, составила примерно 1:1000000. Однако результаты исследования IAAAS, обнародованные в 1986 г., были подвергнуты сомнению во многих публикациях, в связи с ошибками в сборе данных и неадекватным надзором. Кроме того, неправильно проводился сам расчет частоты миелосупрессивного эффекта. При расчете был использован показатель «одна неделя применения» вместо показателя «количество случаев в год» [3]. Если пересчитать результаты с применением последнего показателя, то 1 случай агранулоцитоза приходится на 20 тыс. случаев применения препарата в год, т.е. частота осложнения составляет 1:20000 [3].
В ФРГ, по данным исследование IAAAS, в 1985 г. было зарегистрировано около 100 случаев агранулоцитоза, связанных с применением метамизола. За этот период препарат был назначен примерно 3 миллионам пациентов, получившим приблизительно 10 миллионов упаковок. По расчетам, 1 случай агранулоцитоза приходился на 30 тыс. пациентов, применявших препарат [4]. Эти данные стали основанием для введения регуляторных мер. В 1986 г. в ФРГ был запрещен безрецептурный отпуск метамизола натрия, а его применение было ограничено следующими показаниями [4]:
- острая сильная боль вследствие травмы или оперативного вмешательства;
- боль при коликах;
- боль при злокачественных новообразованиях или другие сильные боли, хронические боли при отсутствии эффекта или наличии противопоказаний к другим терапевтическим средствам;
- высокая температура, которую не удается снизить другими средствами.
Впоследствии в Германии были запрещены все комбинированные препараты, содержащие метамизол натрия. Причиной запрета послужило опасение, что при назначении комбинации врачи не всегда учитывают риск осложнений, связанных с отдельными ингредиентами, входящими в ее состав. Кроме того, результаты клинических исследований показали, что комбинации метамизола натрия с питофеноном и другими спазмолитиками не имеют каких-либо преимуществ по сравнению с одним метамизолом.
Однако торговые наименования комбинированных препаратов были настолько популярны, что немецкие производители комбинаций, изъяв из их состава спазмолитик, сохранили за монокомпонентными средствами популярные названия комбинаций. Более того, в инструкции фирмы Hoechst в описании фармакологических свойств монокомпонентных Баралгана М и Баралгина М сохранилось указание на спазмолитическое действие, которым метамизол не обладает. Такая информация в 1998 г. поступила из Индии на интернетовскую конференцию «E-Drugs». К сожалению, в том же году ее опубликовали и некоторые популярные российские справочники лекарственных средств.
Применение метамизола было строго ограничено или запрещено во многих странах. В частности, в документе ВОЗ «Объединенный перечень продуктов, потребление и/или продажа которых была запрещена, которые были отозваны, строго ограничены к применению или не разрешены правительствами» («Consolidated list of products whose consumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by Governments» 1987 г.) опубликованы сведения о том, что метамизол натрия запрещен или ограничен к применению в Австралии, Норвегии, Филиппинах, США, Италии, Дании, Саудовской Аравии, Бангладеш, Германии, Египте, Израиле, Греции, Мексике, Перу, Сингапуре, Швеции и Венесуэле.
Первой страной, запретившей импорт метамизола, стала Австралия (1965 г.). В дискуссии, развернутой по запросу молдавского центра лекарственной информации DrugInfo на конференции «E-Drugs» в 2002 г., представитель Австралии высказал мнение о том, что в настоящее время мало кто из австралийских врачей знает о существовании такого препарата, как метамизол натрия.
В Норвегии применение метамизола запрещено в 1976 г. В 1977 г. в Филиппинах запрещен его рецептурный отпуск. Использование (только под тщательным контролем врача) ограничено случаями серьезных и угрожающих жизни ситуаций, когда другие жаропонижающие препараты неэффективны. В инструкцию по применению включено предупреждение о риске развития фатальных агранулоцитозов.
В том же году Агентство по лекарственным средствам и пищевым продуктам США (FDA) не разрешило применение препарата, несмотря на его высокую эффективность в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства. Это решение было обусловлено тем, что фатальный агранулоцитоз невозможно предусмотреть и предупредить даже при частом контроле картины крови, так как он может развиться в течение нескольких часов после приема препарата. FDA пришло к выводу о том, что потенциальный риск от применения метамизола значительно превышает его пользу.
В Кувейте в 1978 г. запрещены все лекарственные формы метамизола, кроме инъекционных, которые можно использовать в экстренных ситуациях. В 1979 г. в Италии изъяты с рынка инъекционные препараты, содержащие более 1 грамма метамизола, и включающие его комбинированные препараты для внутривенного введения, а в Дании запрещены все метамизол-содержащие препараты для системного применения. В 1980 г. аналогичное решение принято Саудовской Аравией. Однако в последнем случае причиной запрета стал не агранулоцитоз, а сообщения о развитии у больных анафилактического шока. Возможный риск анафилактического шока послужил основанием и для запрещения регистрации препаратов, содержащих более 1 г метамизола, в Египте (1983 г.).
Данному побочному эффекту метамизола уделяется значительно меньше внимания, чем угнетающему действию на костный мозг. Однако результаты мониторинга побочных реакций в больницах Германии свидетельствуют, что сосудистый шок, вызванный метамизолом, наблюдается в 10 раз чаще, чем агранулоцитоз [4]. Смертность при этом составляет 30-50%. Важно отметить, что вследствие разрушения клеток сосудистого эндотелия, обусловленного их гиперчувствительностью к метамизолу, артериальное давление не удается поднять ни с помощью кровезаменителей, ни сосудосуживающих препаратов. В Германии одной из причин запрета инъекционных комбинированных препаратов метамизола явилась смерть от анафилактического шока председателя Комитета по лекарствам Германской медицинской ассоциации, вызванная одним из них.
Метамизол может вызывать и другие побочные эффекты, связанные с иммунными нарушениями: гепатит, альвеолит, интерстициональный нефрит, пневмонию и серьезные кожные реакции – синдромы Лайелля (токсический эпидермальный некролиз) и Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема) [5]. В авторитетном международном справочнике лекарственных средств MARTINDALE, The Extra Pharmacopoeia (Thirtieth Ed., 1993) говорится, что в связи с риском серьезных побочных реакций применение метамизола оправдано только в угрожающих жизни ситуациях, когда отсутствует альтернатива. Во многих странах, где применение метамизола ограничивается, он используется именно с этой целью, например, для облегчения боли у больных с терминальными состояниями или для лечения гиперпирексии (табл.).
В последние годы перечень государств, в которых ограничено или запрещено использование метамизола натрия, постоянно расширяется. Регуляторные меры по отношению к метамизолу введены примерно в 40 странах. Есть страны, в которых он никогда не был зарегистрирован, например, Великобритания. Среди западноевропейских государств метамизол относительно широко представлен на фармацевтическом рынке Франции: в виде монокомпонентного препарата он зарегистрирован под 2 торговыми наименованиями, в виде комбинаций – под 5 (из них 2 комбинации с кофеином, 2 – со спазмолитиками и 1 – с кодеином). Однако в большинстве стран Западной Европы запрещены как монокомпонентные, так и комбинированные препараты метамизола.
В мире уже существует опыт «двойного» запрещения препарата. На шведском фармацевтическом рынке метамизол присутствовал с 1934 г. по 1974 г. В 1974 г., по рекомендации Агентства по лекарственным средствам, он был добровольно изъят с рынка производителями, в связи с побочными эффектами и, в первую очередь, риском агранулоцитоза. По подсчетам, частота агранулоцитоза составила в Швеции 1:3000 [6].
Однако в 1995 г., с учетом результатов большого эпидемиологического исследования, о котором упоминалось выше, регуляторные органы страны пришли к заключению, что метамизол является эффективным, дешевым и достаточно безопасным средством. Это послужило основанием для его повторного разрешения при условии тщательного контроля за побочными реакциями. Метамизол был зарегистрирован для применения по ограниченным показаниям: кратковременное контролирование острой умеренной или тяжелой боли, возникающей при повреждении тканей, например, вследствие хирургических вмешательств или колик мочевыводящих и желчевыводящих путей.
После повторного разрешения в шведское Агентство по лекарственным средствам поступило 7 сообщений о развитии агранулоцитоза при использовании метамизола, из них в 6 случаях препарат принимали внутрь. Согласно заключению Агентства, частота агранулоцитоза составила 1:1700, оказавшись значительно выше предполагаемой. В 1999 г., на основании результатов мониторинга побочных реакций, метамизол был повторно отозван с фармацевтического рынка Швеции.
В настоящее время шведским Агентством по лекарственным средствам опубликованы полные данные [7], которые позволяют считать, что ассоциированный с метамизолом агранулоцитоз встречается еще чаще – 1: 1439. Всего в стране зарегистрировано 52 случая серьезных поражений крови под влиянием метамизола, 15 из которых имели летальный исход. Агранулоцитоз наблюдался в 43 случаях (10 летальных исходов). Эти данные очень близки к полученным в 50-е гг. в отношении аминопирина.
Как следует из таблицы, метамизол натрия запрещен не только в западноевропейских странах, Северной Америке и Австралии. Его применение не разрешено во многих развивающихся странах Азии, Африки и Южной Америки. В целом (с разными формулировками) все препараты и лекарственные формы метамизола запрещены или не разрешены к применению в 19 странах. Единственным регионом, где метамизол продолжает широко использоваться, остается Восточная Европа, включая республики бывшего Советского Союза и страны, входившие в соцлагерь. Исключение составляет бывшая Чехословакия, где применение всех препаратов, содержащих метамизол, было взято под контроль еще в 1992 г.
В Монголии, помимо коммерческих препаратов метамизола (Анальгин), в аптеках вручную фасуются большие его упаковки, продающиеся без рецепта. В Хорватии, по данным B. Vrhovac, теоретически метамизол относится к рецептурным препаратам, но на практике его можно свободно купить в любой аптеке. Анализ историй болезни пациентов, находившихся в одном из гематологических отделений хорватской клиники с диагнозом агранулоцитоз, показал, что 25% пациентов принимали метамизол.
В Болгарии метамизол (Анальгин) относится к числу наиболее часто назначаемых препаратов, что частично объясняется тем, что страна является одним из основных его производителей. Аналогичная ситуация сложилась в России и республиках бывшего Советского Союза. В основе широкого распространения метамизола в этих странах лежат, по-видимому, три взаимосвязанных фактора: 1) традиционное для Восточной Европы предубеждение по отношению к анальгетикам опиоидного ряда (с этой проблемой столкнулись во время войны в Боснии); 2) исторически сформировавшиеся предпочтения врачей и потребителей лекарств и 3) сильное влияние производителей метамизола в этом географическом регионе.
Часто метамизол поступает в бывшие страны соцлагеря в качестве гуманитарной помощи. Доноры утверждают, что он является альтернативой опиоидным анальгетикам, которые не могут быть переданы как гуманитарная помощь.
В последние годы в странах СНГ и республиках Балтии наблюдаются некоторые позитивные изменения. Так, в Армении с 2000 г. прекращена регистрация таблеток и инъекционных растворов метамизола [8]. Последние заменены на растворимый аспирин. Однако зарегистрированный ранее метамизол (Анальгин) будет оставаться на рынке до окончания срока регистрации. Комбинированные препараты, содержащие метамизол, все еще продолжают регистрироваться.
В Литве в сентябре 2000 г. Государственное Агентство по контролю медикаментов отказало, из соображений безопасности, в перерегистрации комбинированных препаратов, содержащих метамизол натрия, фенпиверина бромид и питофенона гидрохлорид [9].
В Молдове активную борьбу за изъятие метамизола ведет информационный центр DrugInfo, широко использующий возможности выпускаемого им бюллетеня [4].
Проблемы безопасности анальгина неоднократно поднимались А.В. Астаховой на страницах российского бюллетеня «Безопасность лекарств» и в других периодических изданиях. Как свидетельствует международный опыт, информированность врачей и потребителей лекарств о серьезных побочных реакциях метамизола может привести к значительному снижению объемов его потребления.
Так, ретроспективный анализ карт амбулаторных больных, проведенный в одном из медицинских учреждений Камеруна, показал, что в 1992 г. Дипирон (метамизол), содержался в 48% назначений. В конце 1992 г. независимый бюллетень (Precriber’s bulletin) опубликовал большой обзор о Дипироне. Этот номер бюллетеня был разослан всем врачам, медицинским сестрам, акушеркам и фармацевтам. В результате, в 1993 г. количество назначений Дипирона в том же медицинском учреждении снизилось до 9% [10]. Рассмотрение метамизола, в частности, содержащих его комбинированных препаратов, стоит в планах Фармакологического комитета России. В частности, Комитет принял решение о запрещении безрецептурного отпуска Анальгина для применения в возрасте до 15 лет. Однако, наряду с регуляторными мерами, в этом направлении следует проводить и большую образовательную работу, поскольку, как уже указывалось выше, существуют мощные факторы, противодействующие введению ограничений на применение анальгина в России. К последним попыткам оставить метамизол на восточноевропейском рынке можно отнести теорию этнических различий в реакциях на препарат.