Возможность и перспективы применения препарата колхицин у пациентов с COVID-19

Введение

Лекарственный препарат колхицин (код АТХ: М04АС01) зарегистрирован в Российской Федерации (П N014955/01) для лечения острых подагрических приступов, для профилактики рецидива острых подагрических атак, с аналогичными показаниями препарат зарегистрирован в ряде европейских стран и США. Противоподагрическое действие колхицина связано со снижением миграции лейкоцитов в очаг воспаления и угнетением фагоцитоза микрокристаллов солей мочевой кислоты. Обладает также антимитотическим действием, полностью или частично подавляет клеточное деление в стадии анафазы и метафазы, предотвращает дегрануляцию нейтрофилов [1].
Согласно утверждённой инструкции по медицинскому применению, при остром приступе подагры в первые сутки пациент может принять до 8 мг, а повторно — не ранее, чем через 3 дня. Для профилактики острых приступов подагры разрешается приём по 0,5—1,5 мг ежедневно или через день в течение 3 месяцев [1]. В Великобритании применяется несколько иная схема с более жёсткими ограничениями дозы при остром приступе подагры: не более 1,5 мг в первые 12 ч, затем 12 ч перерыв, затем по 0,5 мг 3 р/д до улучшения или достижения предельной курсовой дозы 6 мг [2].

Колхицин быстро и интенсивно всасывается из ЖКТ, период полувыведения составляет 9,3 ч, объём распределения — 473 л. Колхицин метаболизируется в печени и выводится главным образом с желчью, около 23 % — почками [1].

В последние годы, колхицин, продемонстрировавший противовоспалительный эффект [3, 6], активно исследуется в отношении вторичной профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, т. к. воспаление рассматривается как один из важных элементов их патогенеза. Кокрейновский обзор 2021 года заключил, что колхицин, возможно, снижает частоту инфаркта миокарда у пациентов высокого риска, но отметил необходимость дальнейших исследований [4]. В 2021 году опубликовано клиническое исследование по длительному применению колхицина в дозе 0,5 мг в сутки у 4 757 пациентов, перенёсших инфаркт миокарда в течение 30 суток, предшествующих включению. В ходе наблюдения (22 месяца) было обнаружено снижение риска смерти, повторного инфаркта, острого нарушения мозгового кровообращения и госпитализации по поводу острого коронарного синдрома. Было выявлено повышение риска пневмонии в группе колхицина (0,9 %) в сравнении с плацебо (0,4 %) [5].

В 2021 году была продемонстрирована роль микротрубочек, полимеризацию которых нарушает колхицин, в проникновении коронавируса NL63 в клетки хозяина [7]. В 2014 году опубликовано единичное сообщение о возможном терапевтическом эффекте колхицина при тяжёлом вирусном миокардите [8]. При этом Cumhur Cure M и соавт. отмечают, что колхицин не способен достичь достаточного повышения внутриклеточного pH для существенного противовирусного эффекта [18].

В связи с упомянутыми выше данными, возникли предложения использовать колхицин в лечении пациентов с COVID-19 [9][10].

Возможность применения при COVID-19

На 6 июня 2021 года колхицин отсутствует в российских [13], американских [12], канадских [14], австралийских [11], итальянских [15] рекомендациях по лечению COVID-19.

В базе ClinicalTrials.gov обнаружено 13 клинических исследований (КИ) по применению колхицина в лечении или профилактике COVID-19, завершённых исследований нет. В исследовании NCT04350320 изучается эффект колхицина в дополнение к стандартной терапии у госпитализированных пациентов, режим дозирования составляет 1,5 мг в первые сутки, затем 1 мг ежедневно в течение недели и 0,5 мг ежедневно до окончания 28-дневного периода терапии [21]. У госпитализированных пациентов с гипоксемией в КИ NCT04375202 изучается эффект применения 0,5 мг препарата 3 р/д в течение 30 дней или до выписки [21]. В исследовании NCT04363437 колхицин применяется для предотвращения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у госпитализированных пациентов с выраженной клиникой COVID-19 в дозе 1,2 мг в первые сутки (с дополнительным болюсом 0,6 мг спустя 2 ч при отсутствии желудочно-кишечной симптоматики), а затем по 0,6 мг 2 р/д в течение 14 дней или до выписки [21]. В исследовании NCT04355143 оценивается эффект колхицина в дополнение к стандартной терапии у госпитализированных пациентов с COVID-19 и признаками повреждения миокарда, режим дозирования составляет 0,6 мг 2 р/д в течение 30 суток [21].

Обращает на себя внимание крупное канадское рандомизированное многоцентровое исследование NCT04322682, в которое предполагается включить 6 000 пациентов в возрасте 40 лет или старше с диагнозом COVID-19, установленным в течение 24 часов перед включением, находящихся на амбулаторном лечении и обладающих как минимум одним из следующих факторов риска: возраст от 70 лет и старше, сахарный диабет, неконтролируемая гипертензия, обструктивное заболевание лёгких, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, лихорадка выше 38,3 °C, одышка при осмотре, панцитопения или лимфопения с нейтрофильным лейкоцитозом. Режим дозирования: 0,5 мг 2 р/д в первые трое суток, и 0,5 мг однократно в течение последующих 27 суток. Первичная конечная точка — смерть или госпитализация [21].

В реестре клинических исследований МЗ РФ информации о КИ с использованием колхицина не обнаружено. В режиме off label препарат применяется в Медицинском центре Московского государственного университета в составе комплексной базовой терапии пациентов с COVID-19 средней и тяжёлой степени: 1 мг в первый день, далее 0,5 мг 1 р/д, либо 1 мг 1 р/д в течение 3 дней, далее 0,5 мг 1 р/д [16]. На момент подготовки настоящего обзора научных публикаций по результатам применения этой схемы не обнаружено.

В публикации Della-Torre E и соавт. описываются 9 клинических случаев пациентов с COVID-19, получивших колхицин в дозе 1 г с интервалом в 12 часов, затем по 1 г в сутки до 3-го дня стабильной нормотермии. У всех пациентов температура нормализовалась в течение 72 часов [17].

Ретроспективный анализ когорты из 14 520 человек, протестированных на SARS-CoV-2 в Израиле, не обнаружил разницы в частоте использования колхицина среди инфицированных и неинфицированных лиц, что ставит под сомнение профилактическую эффективность этого препарата [19].

Колхицин в лечении пациентов COVID-19. Данные исследований ColCorona и RECOVERY

В ходе еженедельной конференции «Научный вторник» врач-кардиолог ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, старший научный сотрудник, к.м.н. Юрий Вячеславович Мареев представил данные исследований ColCorona и RECOVERY по использованию колхицина в лечении COVID-19.

Продолжается поиск лекарственных средств для лечения пациентов с COVID-19. В том числе интерес представляет изучение препаратов, снижающих выраженность воспаления, в частности колхицина. Ряд наблюдательных и небольших по размеру рандомизированных исследований показал эффект от применения препарата у пациентов с COVID-19 (,), но данных этих работ недостаточно для внедрения препарата в протоколы лечения пациентов. Рассмотрим опубликованные за последняя время крупные РКИ, посвященные применению колхицина у пациентов с COVID-19.

Первое исследование – это работа ColCorona (). Данная работа была рандомизированным двойным слепым исследованием, в которое включались амбулаторные пациенты с COVID-19 старше 40 лет, имеющие дополнительные факторы риска госпитализации в связи с COVID-19. Пациентов включали в исследование в течение 24 часов после установки диагноза без очных визитов в клинику, а специальный центр должен был обеспечить доставку лекарства (колхицина или плацебо) в течение 4 часов. Исследование было закончено досрочно после набора 75% пациентов (4488 человек) от планируемых 6000. Досрочное завершение исследования было связано с проблемами в логистике проведения работы ().

Пациенты были разделены на группу приема колхицина и плацебо. При анализе всех включенных 4488 пациентов отмечалась тенденция, не достигшая статистической значимости по снижению риска комбинированной точки “смерть или госпитализация из-за COVID-19”. При анализе 4159 пациентов (92.7% от общего числа пациентов) с положительным ПЦР-тестом отмечалось статистически значимое снижение комбинированной точки “смерти или госпитализации из-за COVID-19” на 25%.

ColCorona дает надежду на возможность использования колхицина в лечении амбулаторных пациентов с COVID-19. Но раннее завершение работы не позволяет сделать окончательных выводов об эффективности препарата при COVID-19. Многие исследователи отметили, что, несмотря на интересные результаты, раннее окончание работы не позволяет точно сказать о целесообразности применения колхицина у пациентов с COVID-19 ().

Стоит также отметить побочные эффекты. В группе колхицина отмечалось большое число диарей (число человек на один побочный эффект, number need to harm, – 16) и легочных эмболий (число человек на один побочный эффект – 250). При этом диарея – это известный побочный эффект препарата, а вот про увеличение риска тромбоэмболических осложнений не было указаний в исследованиях COLCOT and LoDoCO2 (Nidorf SM et al NEJM), в которых изучалась возможность профилактики сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения колхицина. Увеличивает ли колхицин риск тромбоэмболических осложнений у пациентов с COVID-19, требует дальнейшего уточнения.

Второе исследование – это работа RECOVERY. Исследование RECOVERY – это крупное рандомизированное исследование, проводимое в Англии, в котором делалось сравнение ряда лекарственных препаратов, в том числе колхицина, со стандартным ведением у госпитализированных пациентов с COVID-19.

В ветку исследования RECOVERY по сравнению колхицина было включено 11,340 () пациентов. По данным работы, не было разницы в риске наступления первичной конечной точки (смерть в течение 28 дней) и не было отмечено других положительных изменений при применении колхицина в сравнение с обычным ведением госпитализированных пациентов с COVID-19.

Тем самым исследование RECOVERY не выявило эффективности от применения колхицина у стационарных пациентов с COVID-19, а исследование ColCorona позволяет предположить возможный положительный эффект от применения колхицина у амбулаторных пациентов с COVID-19, но последнее требует подтверждения в идущих сейчас рандомизированных исследованиях. В том числе проходит международное исследование с российским участием ACTCOVID19 (), в котором изучаются как амбулаторные, так и госпитализированные пациенты с COVID-19.

В завершение необходимо отметить, что колхицин не препарат для самостоятельного приема без назначения врача, он противопоказан беременным и кормящим, у него есть ряд побочных эффектов и взаимодействий с другими лекарствами, а также он не входит в 11-ю версию временных рекомендаций Минздрава России по лечению COVID-19 ().

Безопасность колхицина

Из нежелательных эффектов колхицина отмечаются диарея, тошнота, рвота и боли в желудке, реже лейкопения и агранулоцитоз. Частота прочих нежелательных эффектов (поражение почек, печени, нейропатия, миопатия и др.) точно не установлена [1][2]. Колхицин противопоказан к применению при беременности и в период лактации, при печёночной или почечной недостаточности (в особенности у пациентов, находящихся на диализе), а также при выраженном угнетении кроветворения. С осторожностью следует назначать больным пожилого возраста; с кахексией; имеющим тяжёлые нарушения функции ЖКТ; имеющим тяжёлые нарушения функции сердечно-сосудистой системы [1]. Женщины детородного возраста могут получать колхицин только при условии применения эффективного метода контрацепции [2].

Лечение необходимо проводить под тщательным гематологическим и клиническим контролем. При появлении выраженных побочных эффектов со стороны ЖКТ следует уменьшить дозу или отменить препарат. При снижении количества лейкоцитов ниже 3000/мкл (3×109 /л) и тромбоцитов ниже 100000/мкл (100×109/л) приём прекращают до нормализации картины крови [1].

Лекарственные взаимодействия: колхицин усиливает эффект депримирующих и симпатомиметических средств, нарушает всасывание цианокобаламина, НПВС и других препаратов, вызывающих миелодепрессию, повышает риск развития лейкопении и тромбоцитопении [1].

Американское управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) опубликовало в 2015 году предупреждение с новыми данными о рисках применения колхицина. Были выявлены случаи фатальной токсичности колхицина при использовании его в терапевтических дозах в сочетании с другими лекарственными средствами, в частности кларитромицином. Это подчёркивает ведущую роль препаратов, влияющих на кишечную абсорбцию и/или печёночный метаболизм колхицина, в развитии токсичности. Кроме того, было отмечено, что дозы ниже традиционно используемых оказывали достаточный эффект при подагре, при этом сопровождались менее выраженными нежелательными эффектами. Агентство рекомендует не использовать ингибиторы P-гликопротеина или сильные ингибиторы CYP3A4 у пациентов с нарушением функции печени или почек, получающих колхицин. Если же такие препараты жизненно необходимы, то дозу колхицина следует снизить или прекратить его применение [20]. Британское агентство по лекарственным средствам рекомендует, в частности, следующие корректировки дозы: снизить дозу колхицина в 4 раза при совместном применении с ритонавиром, кетоконазолом, кларитромицином, циклоспорином; в 2 раза — при применении с дилтиаземом и верапамилом [2]. Указанные рекомендации представляются особо актуальными для пациентов с COVID-19.

Колхицин инструкция по применению

Показания к применению

Таблетки разработаны специально для людей, страдающих подагрой – это основная сфера применения. Кроме того, их рекомендуется принимать при таких проблемах со здоровьем, как:

• ССЛ;
• амилоидоз;
• подагрический артрит;
• склеродермия (в некоторых случаях);
• флебит (в определенных случаях);
• хондрокальциноз;
• воспалительные процессы в полости рта, гортани, носовой полости и ушном проходе.

Независимо от вида проблемы предварительная консультация с лечащим врачом необходима!

Фармакологическое действие

При попадании в желудок, а затем кишечник, Colchicine всасывается в его стенки и с кровотоком попадает в печень, почки, селезенку и другие органы. В печени алкалоид частично усваивается. В легкие, сердце и скелетные мышцы действующее вещество не проникает. Постепенно выводится из организма с мочой, потом и калом.

Как принимать, курс приема и дозировка

Суточная дозировка, а также длительность лечения варьируется в зависимости от заболевания и возраста человека. Поэтому точные указания должен дать специалист. Вот примерные рекомендации производителей:

Подагра (схема лечения по дням)

• 1 сутки. По 1 мг. 3 раза в день.
• 2 сутки. По 1 мг. 2 раза в день.
• 3 сутки. По 1 мг. 2 раза в день.
• 4 сутки. Раз в день 1 мг.

В целях профилактики приступов подагры таблетки пьют индивидуальным курсом 2 раза в год.

Семейная средиземноморская лихорадка

• 1 сутки. По 1 мг. 3 раза в день.
• 2 сутки. По 1 мг. 2 раза в день.
• 3 сутки. Раз в день 1 мг.

Для профилактики приступов пьют по 1 мг. раз в день на протяжении 2-3 месяцев, после чего делают месячный перерыв. В жаркое время года таблетки можно принимать без перерыва – его делают зимой.

Амилоидоз

Дозировку определяет только лечащий врач – самолечение недопустимо! Курс длительный – до 4-5 лет.

Противопоказания

Таблетки категорически запрещены при индивидуальной непереносимости одного или нескольких компонентов, входящих в их состав. Лекарство нельзя пить при:

• нейтропении;
• патологиях костного мозга;
• алкогольной зависимости (алкоголь на время лечения надо полностью исключить);
• болезнях печени;
• болезнях почек;
• гнойных инфекциях.

Противопоказаниями также являются беременность, период лактации и пожилой возраст.

Побочные действия

При передозировке может появиться тошнота, рвота, сильное расстройство кишечника, живот становится болезненный, также может болеть полость рта. Иногда человек ощущает жжение на коже. В тяжелых случаях развивается геморрагический гастроэнтерит и сильное обезвоживание, чреватое серьезными проблемами.

Если передозировки не было, то побочные эффекты следующие:

• аллергическая реакция (покраснение, сыпь);
• тошнота;
• боли в желудке;
• диарея.

Крайне редко длительное лечение может стать причиной развития агранулоцитоза, синдрома мальабсорбции, тромбоцитопении, миопатии, лейкопении или нейтропении.

Специальные указания

При передозировке лекарственным препаратом наступает тошнота, рвота, тяжелая диарея, боли в животе и в полости рта, геморрагический гастроэнтерит, жжение кожи, тяжелая дегидратация с гипотонией и гиповолемическим шоком.

Условия хранения

Таблетки хранят в недоступном для детей месте. Оптимальная температура – до +25 градусов. Беречь от солнечных лучей.