Лечение ревматоидного артрита и его осложнений препаратами золота: показания и применение

Консультация ревматолога – 1 750 руб.

Коронавирус представляет смертельную угрозу для человеческого организма. Но даже в случае выздоровления сохраняется опасность поражения различных органов и систем. Многие из тех, кто перенес коронавирусную инфекцию, выздоравливают, но у некоторых заболевших симптомы сохраняются надолго, влияя на качество жизни. Ученые нашли объяснение болям в суставах и мышцах, на которые жалуются некоторые пациенты с коронавирусом – инфекция вызывает аутоиммунную реакцию, которая запускает развитие ревматоидного артрита.

Как уже выяснили американские медики, новый вирус может привести к ревматологическим проблемам, требующим длительного лечения. Врачи обследовали пациентов с коронавирусом, которые с марта по декабрь 2020 года были вынуждены обращаться к ревматологам. Выяснилось, что постковидные скелетно-мышечные симптомы зачастую связаны с аутоиммунной реакцией организма. По их мнению, ревматологические проблемы, характеризующиеся болями в суставах, возникают от того, что коронавирусная инфекция зачастую вынуждает организм атаковать самого себя. Эксперты отметили, что полученные после заражения СOVID-19 серьезные осложнения, в число которых входит ревматоидный артрит, который является результатом именно этой «атаки организма».

Ревматологам известно, что вирус (паротита, кори, гепатита В, герпеса, а теперь еще и COVID-19) может послужить пусковым фактором развития заболевания. В норме иммунная система человека продуцирует антитела (белки), которые помогают бороться организму, разрушать вирусы, бактерии и другие чужеродные вещества. При ревматоидном артрите иммунная система вырабатывает антитела против здоровых клеток и тканей собственного организма.

Симптомы

Поражения мышечно-скелетной системы при заражении COVID-19 полиморфны по клинической симптоматике. Это:

• припухлость сустава,
• болезненность,
• покраснение,
• локальное повышение температуры до субфебрильных значений
• суставные боли покоя
• утренняя скованность больше часа,
• общая утомляемость,
• недомогание.

Ревматоидный артрит поражает мелкие суставы, чаще кистей и стоп. Однако могут поражаться также и крупные суставы. Главный признак артрита ревматоидной природы – симметричность. Сначала возникает воспаление внутри сустава, в результате утолщается синовиальная оболочка, затем повреждается суставной хрящ, происходит ослабление мышц, связок и сухожилий. На фоне сохраняющегося воспаления происходит разрушение костей, формирующих сустав. При тяжелом течении болезни суставы начинают терять свою функцию, могут возникать и развиваться стойкие деформации, в результате чего снижается функциональная способность пациента и качество его жизни.

Биологические свойства

Точный механизм действия солей золота на организм не определен. Предположительно соединения меняют морфологию и функции макрофагов, притормаживая развитие аутоиммунных реакций. Измененная структура иммуноглобулина не может стимулировать выработку антител, то есть ревматоидный фактор устраняется. В клинических условиях засвидетельствована способность компонентов золота влиять на синтез коллагена и простагландинов, снижать миграцию лейкоцитов к суставным тканям.

Но исследовательские данные, подтвердившие целебный потенциал золота, не позволяют раскрыть причины замедленного влияния на патологический процесс. В лучшем случае непрерывный терапевтический курс ауротерапии занимает от 3 до 4 месяцев.

Это того стоит – достигается период реальной ремиссии:

• признаки ревматоидного артрита исчезают;
• боли купируются;
• нормализуется СОЭ;
• снижаются титры РФ.

Золотые соединения дислоцируются в ретикулоэндотелиальной системе и синовиальной оболочке суставов и долго там сохраняются. В отличие от металлического золота его производные не токсичны. Долговременный прием солей золота дает шанс приостановить прогресс заболевания: разрушение суставных элементов, формирование кист и эрозий. При этом эрозивный процесс в костях удается повернуть вспять: восстановить костную структуру, улучшить минерализацию костной ткани. Посему не следует прекращать лечение досрочно.

Если по окончанию «золотого курса» заболевание возвращается в усугубленной форме повторять лечение таким методом не имеет никакого смысла. Этим обстоятельством ревматологи обосновывают многолетнюю терапию солями золота.

Лечение

В лечении ревматоидного артрита важна своевременность. Задержка лечения на год снижает вероятность благоприятного прогноза.

Медикаментозные методы

В качестве терапии первого выбора назначаются базисные противоревматологические препараты: метотрексат, лефлуномид (арава), сульфасалазин, гидроксихлорохин. Их прием замедляет течение болезни, предотвращает костные деформации, улучшает качество жизни пациентов и прогноз заболевания. Эти препараты назначаются на неопределенный срок, иногда пожизненно. Если речь идет об агрессивном и активном течении болезни или непереносимости высоких доз базисных препаратов, назначаются глюкокортикостероидные препараты, которые очень быстро и эффективно снимают воспаление. Последняя группа препаратов – «тяжелая артиллерия», генно-инженерные биологические препараты. Эффективность и длительность терапии оценивает врач-ревматолог, в его задачи входит также динамическое наблюдение за пациентом.

Помимо приема препаратов, рекомендованы немедикаментозные методы терапии:

• ЛФК (не противопоказана даже в высокоактивной фазе заболевания);
• физиотерапия,
• массаж
• гидротерапия.

На поздних стадиях заболевания при неадекватной либо поздней терапии, при агрессивном течении болезни иногда необходимы хирургические методы лечения:

• синовэктомия (удаление синовиальной оболочки пораженного сустава);
• реконструктивно-пластические операции на костях, связках, сухожилиях крупных и мелких суставов;
• эндопротезирование.

ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИЯ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

R.M. Balabanova, O.N. Yegorova Благодаря достижениям молекулярной биологии уточняются наши представления о патогенетических механизмах ревматических заболеваний (РЗ). При лечении РЗ используются так называемые препараты, воздействующие на болезнь, которые в той или иной мере влияют и на иммунные процессы. Однако развитие достаточно серьезных побочных реакций при использовании этих препаратов ограничивает возможность их применения при РЗ. Сейчас наметилось несколько подходов к решению этой проблемы: создание моноклональных антител (МКАТ) к рецепторам Т-, В-лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток, МКАТ к СД18 и СД54, МКАТ к цитокинам; поиск естественных ингибиторов цитокинов; использование цитокинов, в том числе рекомбинантных интерферонов (ИФН). К настоящему моменту получены обнадеживающие результаты клинического использования ИФН при РЗ. Наш опыт применения рекомбинантных форм a- и g-ИФН при РЗ согласуется с этими данными.

Advances in molecular biology form a true notion of the pathogenetic mechanisms of rheumatic diseases (RD). To treat the latter, the drugs which affect the disease itself, as well as immune processes in some way or another are used. However, many serious side effects due to the use of these agents restrict their application in RD. Nowadays there are several evident approaches to solving this problem: the advent of monoclonal antibodies (MAb) to the receptors of T and B Iymphocytes, antigen-presenting cells, MAb to CD18 and CD54 and those to cytokines; search for natural cytokine inhibitors, the use of cytokines, including recombinant interferons (IFN). The encouraging results of clinical use of IFN in RD have been obtained to date. The authors’ findings while using the recombinant forms of a- and g- interferons in RD are in agreement with these data.

В

лекарственной терапии ревматических заболеваний (РЗ) за последние годы достигнуты определенные успехи за счет расширения арсенала лекарственных препаратов и рационализации схем терапии, однако данные относительно роли цитокинов в процессах иммунного и неиммунного воспаления диктуют необходимость поиска новых путей патогенетической терапии РЗ.

Система интерферона и цитокинов при РЗ

Несмотря на очевидное клиническое своеобразие РЗ, имеются общие закономерности развития патологического процесса, в котором ведущая роль отводится цитокинам иммунных и неиммунных клеток: Т- и В-лимфоцитов, нейтрофилов, мононуклеарных фагоцитов, вызывающих деструкцию ткани [1]. Повреждение ткани идет либо прямым путем посредством цитотоксических реакций, либо косвенным — через активацию аутореактивных и воспалительных клеток, индуцирующих продукцию воспалительных цитокинов, протеаз и других компонентов, участвующих в реакции воспаления [1]. Так, при ревматоидном артрите (РА) тканевая деструкция изначально появляется в участке, где Т-лимфоциты тесно контактируют с моноцитами и фибробластподобными синовиальными клетками, что предполагает прямой контакт клеток. В то же время активированные Т-лимфоциты, получившие сигнал от антигенпрезентирующих клеток, начинают секретировать цитокины, действие которых проявляется как in situ, так и через систему микроциркуляции. Известно более 80 цитокинов, в том числе интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующий фактор, интерфероны (ИФН) и др. В поддержании гомеостаза макроорганизма наряду с иммунной большая роль отводится системе ИНФ, которая помимо специфического (противовирусного) оказывает и иммуномодулирующее воздействие, проявляющееся регуляцией экспрессии генов главной системы гистосовместимости, модуляцией клеточной дифференцировки и созревания, подавлением пролиферации клеток, а также влияющее на эндокринную систему [2]. Имеются данные, указывающие на взаимодействие системы иммунитета и ИФН. Так, ФНО и g-ИНФ потенцируют действие друг друга в отношении стимуляции миграции нейтрофилов и секреции кислородных радикалов [3]. b-ИЛ-1 и ФНО индуцируют синтез 26 кД белка, который является b-ИФН, он же – ИЛ-6 [4]. Предобработка макрофагов a-, b-, g-ИФН способствует гиперпродукции ИЛ-1 этими клетками, что может объяснить лихорадочную реакцию организма в ответ не введение ИФН [5]. Существует прямая и обратная связь между синтезом ИЛ-2 и g-ИФН, в то же время g-ИФН индуцирует секрецию ИЛ-2 активированными Т-клетками [6]. ИФН способен ингибировать дифференцировку В-клеток, в то же время стимулируя их пролиферативный ответ [2]. Интересны данные о том, что g-ИФН наряду с ИЛ-4 подавляет цитокинстимулированную резорбцию костной ткани, оказывая кальцитонинподобное ингибиторное действие на зрелые остеокласты [1]. Исследование особенностей системы ИФН при РЗ позволило нам выявить сходные изменения ИФН-статуса при РА, системной красной волчанке (СКВ) и болезни Бехчета (ББ): гипопродукцию лейкоцитами in vitro a-ИФН у 89% больных РА И СКВ и у 60% пациентов с ББ, выраженное угнетение выработки g-ИФН у 96% больных РА и СКВ и у 80% больных ББ, гиперпродукцию сывороточного ИФН при РА и СКВ, тестируемого как a-кислотолабильный ИФН – a-КЛИ (О.Н.Щегловитова и А.Н. Кулиева, 1989). Аналогичные результаты получены Hooks и соавт. (1979), обнаружившими в сыворотке больных СКВ, РА и пациентов синдромом Шегрена повышенный уровень сывороточного ИФН, представленного высоким содержанием a-КЛИ, на фоне гипопродукции a- и g-ИФН (J. Barnier и соавт., 1984; Y. Kim и соавт., 1987). Исследователи расходятся в оценке способности лейкоцитов к продукции ИНФ в ответ на специфическую индукцию. Так, Т. Stolzenburg и соавт. (1988) при исследовании сыворотки больных РА, СКВ, системной склеродермией (ССД), болезнью Рейтера (БР) и остеоартрозом (ОА) выявили дефект продукции g- ИФН у пациентов с СКВ, РА, ССД, а при БР и ОА уровень исследуемого ИФН не был изменен. Другие, напротив, отмечают снижение продукции a-ИФН у пациентов с СКВ и РА (A. Renter и соавт., 1989; M. Seitz, 1987). Вышеизложенное свидетельствует о том, что в комплексную терапию РЗ необходимо включать препараты, способные модулировать иммунный ответ пациента и восстановить нормальное функционирование системы ИНФ.

Препараты ИНФ в лечении РЗ

Существующие и широко используемые в клинической практике медицинские препараты ИФН делятся по типу активного компонента на a, b и g, а также по технологии получения и времени создания – на природные (ИФН I поколения) и рекомбинантные (ИФН II поколения). Человеческий лейкоцитарный ИФН (ИФН I поколения) впервые был использован при СКВ; ряд исследователей (В.А. Галенок, 1971; О.В. Синяченко, 1975; З.С. Алекберова и соавт., 1980) показали положительное влияние этого препарата на течение кожного васкулита, люпус-нефрита.

Схема острой фазы воспаления при ревматическом поражении сустава.

Ранее была предпринята попытка лечения человеческим лейкоцитарным ИФН больных РА, что способствовало уменьшению длительности утренней скованности, числа воспалительных суставов и некоторому снижению активности процесса по данным лабораторных исследований (Р.М. Балабанова и соавт., 1988; M. Peddinani и соавт., 1986). Однако невозможность полной технической очистки и связанные с этим выраженные побочные явления, опасность ВИЧ-инфекции, а также дефицит сырья — лейкоцитов донорской крови ограничивали применение ИНФ I поколения. Разработан способ продукции, выделения и очистки генно-инженерными методами различных препаратов ИФН: a2а-ИФН — реаферон, виферон, роферон-А; a2в-ИФН — интрон-А, инрек, реальдирон; a2с-ИФН — берофор; b-ИФН – ферон; g-ИФН — инфлаген, полиферон, имукин. К настоящему времени проведено большое число открытых, плацебо-контролированных и пролонгированных (12 мес) испытаний, свидетельствующих об эффективности препаратов ИФН. Исследователи использовали различные способы (подкожный, внутримышечный, ректальный) и схемы (ежедневно, прерывистыми курсами и др.) введения, а также разные дозы препаратов — от 40 000 до 9000000 МЕ. G. Firestein и соавт. (1987) при использовании рекомбинантного g-ИФН в дозе 1 800 000 МЕ/сут у 12 больных РА наблюдали улучшение лишь у двух. У 6 пациентов имела место выраженная лихорадочная реакция. Е. Lemmel и соавт. (1988) предприняли попытку лечения больных РА рекомбинантным g-ИФН в сравнительно низких дозах (40 000 МЕ 1 раз в неделю), что позволило получить положительный эффект у половины больных и избежать побочных реакций, однако выраженного иммунологического эффекта не отмечалось. В Германии в 1996 г. было проведено многоцентровое испытание g-ИФН (полиферона) при подкожном введении 2 000 000 МЕ по 7 инъекций в течение 3 нед, в последующие 4 нед по 3 инъекции в неделю (через день) и еще 5 нед по 2 инъекции в неделю. В результате проведенной терапии отмечено снижение утренней скованности, уменьшение числа воспалительных суставов, снижение иммунологической активности. При ювенильном РА a-ИФН (реаферон), который применяли ректально не более 2 000 000 МЕ/сут в сочетании с антиоксидантами первые 10 дней каждые 12 ч, далее 3 раза в неделю однократно в течение 6 мес, способствовал уменьшению системных проявлений, положительной динамике суставного и ИНФ-статуса, нормализации лабораторных показателей (Н.Н. Кузьмина и М.К. Щербакова, 1991). В последнее время в литературе появились сообщения о применении рекомбинантных форм ИНФ при ББ. Так, G. Fierlback и соавт. (1989) выявили обратную корреляцию между активностью ББ и уровнем эндогенного ИФН, что дало основание применять g-ИФН для лечения этого заболевания; препарат назначали в дозе 100 мкг подкожно ежедневно в течение 2 нед 10 больным, затем в той же дозе раз в неделю. В результате терапии исчезли афты у 4 из 8 больных, папулезные высыпания или узловатая эритема у 4 из 7, полиартралгии у 3 из 4 больных. Наиболее устойчивыми к лечению оказались глазные проявления, не исчезнувшие ни у одного из 4 больных. Vedat Hamuryudan и соавт. (1994) также использовали для лечения 20 пациентов с ББ a2в-ИФН в дозе 5 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 нед, затем в той же дозе 1 раз в неделю в течение 10 нед. Отмечено выраженное влияние на суставной синдром и слабое — на течение язвенного васкулита. J. Sanchez-Roman и соавт. (1995) применяли a2в-ИФН у 2 больных с кишечной формой ББ в дозе 5 000 000 МЕ/день в течение 12 дней, затем в той же дозе еженедельно. На фоне лечения нормализовался абдоминальный симптом, что подтверждено колоноскопией, уменьшились или исчезли генитальные афты. С середины 80-х годов мы проводим открытое неконтролированное лечение больных РА и СКВ рекомбинантными формами ИФН: g-ИФН (реафероном, реальдироном) и g-ИФН (инфлагеном) производства фирмы “Biofa”, Литва, в комбинации как с нестероидными противовoспалительными препаратами, так и со средствами, воздействующими на заболевание, преимущественно с цитостатическими иммунодепрессантами и кортикостероидами (при СКВ), используя различные схемы и дозы введения:

• внутримышечное введение 1 000 000 МЕ a- или g-ИФН через день 1 мес, в последующие 2 мес — 1 раз в неделю;
• внутримышечно по 3 000 000 МЕ a- или g-ИФН по вышеописанной схеме;
• 3 000 000 МЕ внутривенно через день 10 инъекций, а затем в качестве поддерживающей терапии 1 раз в неделю внутримышечно;
• 3 000 000 МЕ внутривенно 3 дня подряд (по типу пульс-терапии) с интервалом 1 мес.
• 3 000 000 МЕ внутривенно 3 дня подряд, затем в течение 1 мес та же доза 1 раз в неделю внутримышечно, курсы повторяются.

Включение рекомбинантных форм ИФН в комплексную терапию РА и СКВ в первую очередь способствовало нормализации ИФН-статуса и за счет этого препятствовало обострению и развитию хронических интеркуррентных инфекций. Нами отмечено уменьшение частоты побочных реакций, особенно при использовании цитостатических иммунодепрессантов. Эффект проводимой терапии выразился в уменьшении системных проявлений и положительной динамике суставного статуса при РА и регрессии периферического васкулита, люпус-нефрита при СКВ. Оценивая отдаленные результаты терапии ИФН у больных РА и СКВ, мы отметили недостаточность однократного курса лечения этими препаратами: у 53% больных возобновились респираторно-вирусные и другие инфекции, у 20% развились осложнения терапии иммунодепрессантами, у 55% заболевание приняло типичное течение. У 87,8% больных, получавших повторные курсы препаратов ИФН (22 с РА и 12 с СКВ), удалось стабилизировать активность процесса. К настоящему моменту нами получены обнадеживающие результаты применения реальдирона или инфлагена при ББ, ССД и синдроме Шегрена, однако для окончательной оценки роли ИФН-терапии при этих заболеваниях необходимо дальнейшее накопление клинического материала. При введении ИФН, как и при использовании других биологических препаратов, наблюдаются в основном гриппоподобные побочные реакции. К настоящему времени еще не сформировалось единое мнение о целесообразности использования ИФН в комплексной терапии РА, что объясняется малой доступностью этих препаратов для широкого круга практикующих ревматологов. Однако исследования в этом направлении необходимы, так как становится возможным использование селективных иммуномодулирующих препаратов, биологических иммуномодуляторов.

Литература:

1. Dayer IM, Burger D. Rheumat in Europe 1995;12:24-6. 2. Ф.Е. Ершов. Система интерферона в норме и при патологии. – М.,: Медицина, 1996;11-120. 3. Old LJ. Science 1985;230:630. 4. Van Damme J., Opdenakker G., Simpson RJ. et al. Exp Med 1987;165:515-21. 5. Dinarello Ch. A. Horizon in cytokine research. The 3d Internat. Mochida memor. symp. — Tokyo, 1993;49. 6. Staeheli P, Horisberger MA, Haller O. Virology 1984;132:456-68.

Лекарственные средства и применение

Теперь подробнее что это за препараты: запатентованные названия лекарственных средств.

Тауредон (Миокризин, Ауротиомалат, Санокризин). Активное вещество – ауротималат натрия. В составе жидкости для внутримышечного введения – 46% золотых соединений. На начальном этапе лечения используют 2 дозы в неделю. Первые 3 применения по 10 мг, 4 – 6 по 20 мг. На полный курс – 2000 мг. Для поддержания накопленного эффекта – 100 мг раз в месяц или по 50 мг дважды.

Кризанол. Действующий элемент – ауротиопрол. Масляный раствор с концентрацией золота 35 %. Минимальное количество вводимого препарата в течении недели – 17 мг. Курс предусматривает – 20 – 25 доз.

Ауранофин (Ауропан, Актил, Риадура) – таблетированный золотосодержащий препарат. Пероральный прием предусматривает 6 мг ежесуточно. При отсутствии результата в течение 4 – 6 месяцев дозировку увеличивают на 3 мг.

Лечебная терапия препаратами золота делится на несколько этапов:

• пробный – определяет переносимость лекарственного средства и дозировку;
• насыщенный – длительный промежуток для накопления целебного эффекта;
• поддерживающая терапия.

Схема лечения и дозировка подбираются лечащим врачом строго индивидуально с учетом всех особенностей развития заболевания после исключения возможных противопоказаний.

Гомеопатия при артрите и артрозе

Гомеопатическое лечение артритов в противовес традиционным методам лечения, использует средства, не являющиеся синтетическими. Например, при начальных формах традиционная медицина рекомендует применение НПВС, а гомеопатия стимулирует природными компонентами кору надпочечников, заставляя тем самым их самостоятельно вырабатывать гормон, получаемый в готовом виде при традиционных способах лечения. Гомеопатическое лечение также широко задействует эффект плацебо, основываясь на самовнушении. Оба подхода к лечению имеют место быть, которое из них выбрать – решать только вам.

Для лечения артритов также применяют гомеопатические средства

Возможности ауротерапии

Появление на фармакологическом рынке метотрексата, перевело соли золота в категорию препаратов второго ряда. В значительной степени это связано с тем, что цитостатическое средство удобней в применении и не вызывает большого количества побочных реакций. Но сложившиеся обстоятельства не повлияли на назначение ауротерапии пациентам, не имеющим к такому виду лечения явных противопоказаний.

В группу потенциальных кандидатов на назначение препаратов золота входят:

• пациенты, плохо переносящие метотрексат, либо не получившие ожидаемого результата;
• больные, с прогрессирующими быстрыми темпами патологическими изменениями, подверженные раннему развитию костных эрозий, с высокими показателями ревматоидного фактора в крови.

Преимущество лечения золотом – возможность его применения у лиц, с выявленными хроническими инфекциями и онкозаболеваниями, что обусловлено антигрибковым и антибактериальным действием препаратов.

Ауротерапия особенно эффективна на начальных стадиях заболевания, имеющего признаки тяжелого течения. Положительного влияния на стойкие видоизменения суставов и фиброзные контрактуры не отмечалось.

Активное воздействие золотые соединения оказывают на ревматоидный синовит и его внесуставные проявления: узелки, анемию, потерю веса. У пациентов, с развивающимися осложнениями РА (синдром Шегрена, синдром Фелти) зафиксировано распространение терапевтического эффекта на суставные проявления.

Доказана актуальность ауротерапии при лечении серопозитивного РА и детского ювенильного ревматоидного артрита.

Противопоказания

В разряд общих противопоказаний к применению солей золота входят:

• тяжелые поражения и диффузные изменения почек, паренхимы печени;
• патологии крови и кроветворения;
• склеродермия, системная красная волчанка – диффузные заболевания соединительной ткани;
• сахарный диабет;
• туберкулез;
• повышенная чувствительность к нескольким видам аллергенов.

К ауротерапии не прибегают, если женщина находится в периоде вынашивания плода. Это скорее мера подстраховки, так как точных данных об отрицательном воздействии золотых соединений на эмбрион нет.