Виды, причины, диагностика и лечение гранулемы у детей

Рисунок 1. 3D-реконструкция костей черепа с солитарной эозинофильной гранулемой https://radiopaedia.org/cases/eosinophilic-granuloma-skull

Предполагалось, что это туберкулез кости, но вместо классического туберкулезного бугорка Таратынов увидел скопления мононуклеарных клеток (тканевых макрофагов или гистиоцитов) и эозинофилов, а также кристаллы Шарко — Лейдена, которые прежде обнаруживались в мокроте больных бронхиальной астмой. Морфологическая картина свидетельствовала о «существовании гранулем, клинически и макроскопически совершенно сходных с туберкулезными, распознаваемых лишь микроскопически и состоящих почти исключительно из эозинофилов».

Рисунок 2. Эозинофильная гранулема кости: поражение бедра у девочки 11 лет (рентгенограмма). Отмечались припухлость и боль в течение 3 мес. https://radiopaedia.org/cases/langerhans-cell-histiocytosis-skeletal-manifestations

Ранее неизвестное заболевание и было названо болезнью Таратынова. В настоящее время это название в основном используется в русскоязычных источниках и имеет скорее историческое значение.

В 1940‑х гг. аналогичные случаи были представлены в статьях врачей из США Садао Отани (Sadao Othani), Джозефа Эрлиха (Joseph Ehrlich), Луиса Лихтенштейна (Louis Lichtenstein) и Генри Джаффе (Henry Jaffe) под названиями «солитарная гранулема кости» и «эозинофильная гранулема кости».

Аналогичные гистиоцитарные инфильтраты были описаны и другими авторами — Альфредом Хэндом (Alfred Hand Jr, США) в 1893 г., Артуром Шюллером (Arthur Schüller, Австрия) в 1915, Генри Крисченом (Henry Cristian, США) в 1920, Эрихом Леттерером (Erich Letterer, Германия) в 1924, Стуре Сиве (Sture Siwe, Швеция) в 1933, в связи с чем вводились термины «болезнь Хэнда — Шюллера — Крисчена» и «болезнь Абта — Леттерера — Сиве». Однако в дальнейшем был сделан вывод, что всё это — различные по тяжести и локализации очагов формы одного и того же заболевания, названного «гистиоцитозом Х»

в 1953 году.

Рисунок 3. Эозинофильная гранулема костей черепа (рентгенограмма) https://radiopaedia.org/cases/eosinophilic-granuloma-1

Ответ на вопрос, что собой представляют гистиоциты, формирующие гранулемы, был дан в 1973 г. педиатром и морфологом Кристианом Незелофом (Christian Nezelof, Франция), который идентифицировал их как клетки Лангерганса (разновидность антигенпрезентирующих клеток, локализующихся в эпидермисе). В связи с этим с 1987 г. название «гистиоцитоз Х» было заменено на «гистиоцитоз из клеток Лангерганса» (ГКЛ, Langerhans cell histiocytosis, LCH).

Заведующий кафедрой патологии СПбГУ Леонид Чурилов полагает, что врач Таратынов стал прототипом доктора Живаго. В пользу этого смелого предположения говорят совпадения в жизни Николая Таратынова и его семьи с историей Юрия Живаго: оба жертвы революции, военные врачи, дочери которых рано осиротели и воспитывались родственниками отца. Николай Иванович Таратынов был застрелен матросом, братом умершего в госпитале пациента, в 1919 г. в возрасте 32 лет. Подробнее познакомиться с биографией Таратынова можно здесь.

Классификация гранулем и формы

В медицине гранулемы классифицируются по нескольким критериям: по этиологии, патогенезу и морфологии. В отдельной группе собраны специфические разновидности. В группе по критерию этиологии находятся виды установленной и неустановленной этиологии: инфекционные и неинфекционные. К последним причисляют гранулемы пылевого, медикаментозного типа и новообразования вокруг инородных тел. Группа по патогенезу: иммунные и неиммунные. К первому типу относятся гранулемы эпителиоидноклеточные. Неиммунные возникают при токсических факторах и при острых инфекциях. Группа по морфологии делится на две основные группы: зрелые и эпителиоидноклеточные. По морфологии гранулемы бывают с образованием гранулематозного инфильтрата диффузного типа и с образованием гранулем туберкулоидного типа.

Основные виды гранулем

В медицинской практике встречается много видов новообразований этого типа. Они могут быть одиночными или множественными. Не всегда можно увидеть начало их образования, поскольку патогенные клетки находятся глубоко в слоях дермы. Гранулема у детей и взрослых может появляться и без лечения пропадать. Это должно обосновывать необходимость применения щадящей терапии в перспективе. Диагностируются чаще всего у детей и взрослых гранулемы следующего типа:

• кольцевидная;
• пиогенная;
• туберкулезная.

Синдром Черджа—Стросса (СЧС) описан Якобом Черджом (Jacob Churg) и Лоттом Строссом (Lotte Strauss) в 1951 г. у 13 пациентов как особая форма узелкового периартериита с тяжелым течением бронхиальной астмы, лихорадкой, гиперэозинофилией, диффузным гранулематозным поражением стенок сосудов мелкого калибра и внесосудистой соединительной ткани [1]. В настоящее время для обозначения СЧС используют классификационные критерии Американского общества ревматологов в пересмотре от 2012 г. — «эозинофильный гранулематоз с полиангиитом — ЭГПА» [2] или МКБ-10 — раздел М30.1: полиартериит с поражением легких (аллергический гранулематозный ангиит) [3]. В 1990 г. Американским обществом ревматологов (American college of rheumathology) были предложены критерии диагноза этого состояния (табл. 1) [4]. Кроме ЭГПА, к группе васкулитов с преимущественным поражением сосудов малого калибра и образованием антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) относят гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит (табл. 2) [5].

Таблица 1. Диагностические критерии ЭГПА [4] Примечание. Диагноз ЭГПА при наличии четырех признаков и более выставляется с чувствительностью 85% и специфичностью 99,7%.

Таблица 2. Клинические, морфологические и лабораторные характеристики васкулитов с АНЦА

В Северо-Западной Европе заболеваемость ЭГПА составляет 1,5—3,7 случаев на 1 млн взрослого населения в год [6], а распространенность — 6,8—10,7 случаев на 1 млн взрослого населения [7, 8]. Заболеваемость ЭГПА во всех возрастных группах преобладает у мужчин и лиц европейского происхождения (выше ≈ в 2 раза) и увеличивалась с возрастом, достигая максимальных значений в 65—74 года [6, 8].

Этиология и механизмы развития аутоиммунного процесса при ЭГПА

Этиология ЭГПА, как и в целом группы связанных с образованием АНЦА васкулитов, полностью не известна. Среди наиболее вероятных причин рассматривается воздействие инфекционных факторов [9] в сочетании с генетической предрасположенностью [10, 11]. В последние годы внимание уделяется географическому фактору (увеличение заболеваемости по мере удаления от экватора) и связанному с этим недостатку витамина D. Не исключается возможность аутоиммунного ответа на некоторые лекарственные препараты [12] или токсические вещества [13].

Предполагается, что участки бактериальной (вирусная) ДНК, содержащие неметилированные динуклеотиды CpG (цитозин-фосфат-гуанин), распознаются Toll-подобными рецепторами иммунокомпетентных клеток, что через синтез провоспалительных цитокинов инициирует стимуляцию нейтрофилов [14] и выход на их поверхность ферментов азурофильных гранул — миелопероксидазы (МПО) и протеиназы 3 (ПР3) [15]. В нестимулированных нейтрофилах большая часть МПО и ПР3 находится в цитоплазме, а меньшая — на поверхности клетки. Соотношение МПО и ПР3 на мембране и в цитоплазме в покое и при стимуляции обусловлено рядом факторов, в том числе генетических [16]. На поверхности нейтрофилов МПО и ПР3 вследствие дисфункции B- и Т-регуляторных клеток распознаются как антигены, что приводит к дифференцировке В-клеток в плазматические и синтезу антител класса G (IgG) [14, 17]. Эти антитела направлены против МПО или ПР3 и обозначаются как АНЦА. Контакт антител с МПО и ПР3 приводит к активации нейтрофилов с развитием гранулематозного воспаления и васкулита [15].

В клинических условиях наличие и тип АНЦА определяются на основании иммунофлюоресцентного (ИФ) и иммуноферментного анализа (ИФА) [18]. При И.Ф. выделяют два варианта свечения АНЦА: цитоплазматический и околоядерный (перинуклеарный). Методом ИФА установлено, что АНЦА с цитоплазматическим типом свечения в большинстве случаев направлены против ПР3 (ПР3-АНЦА), а с околоядерным — против МПО (МПО-АНЦА). ПР3-АНЦА преимущественно выявляются при гранулематозе Вегенера, в то время как МПО-АНЦА — в основном при ЭГПА и микроскопическом полиангиите (см. табл. 2) [19].

Клинические проявления

Клинические проявления ЭГПА наряду с вовлечением верхних и нижних дыхательных путей, поражение которых встречается практически всегда, могут включать симптомы со стороны других органов и систем [20].

В течении ЭГПА выделяют три этапа, которые могут перекрываться. На первом этапе инфекционный агент или антиген инициирует аллергическое воспаление с развитием риносинуситов, полипоза носовых пазух и астмы. Астма является основным проявлением заболевания в этот период и встречается в 91—100% случаев [1, 21]. Этот этап может продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет, и, кроме астмы и другой легочной патологии, включает неспецифические симптомы: общее недомогание, потерю веса, лихорадку, болевой синдром в суставах и мышцах [22].

На втором этапе отмечается значительное (>10% или >1000 клеток/мм3 от общего количества лейкоцитов) и сохраняющееся при повторных анализах повышение эозинофилов в крови. Отмечается, что активность заболевания часто коррелирует с количеством эозинофилов в крови [23]. В этот же период во внутренних органах образуются инфильтраты, в которых морфологически выявляется гранулематозное воспаление с обильными включениями эозинофилов [21]. Мигрирующие инфильтраты в легких являются одной из ключевых особенностей ЭГПА и включены в критерии Американского общества ревматологов [4]. Наряду с инфильтратами более 60% пациентов с ЭГПА имеют иные изменения в легких. В то же время изменения в легочной ткани могут наблюдаться не только при ЭГПА, но и других гиперэозинофильных синдромах [24].

На третьем этапе появляются признаки системного васкулита [1]. Гистологические изменения при васкулите представлены так называемым малоиммунным воспалением, при котором отложения аутоиммунных комплексов в стенках сосудов обычно не выявляются [25]. Одной из отличительных черт васкулита являются кожные проявления в виде пурпуры, сливных геморрагических пятен преимущественно на нижних конечностях (рис. 1, а, б), а также подкожные узелки, локализованные в основном на голове и руках [26]. Поражение кожных покровов, по данным ряда исследований [21, 27], отмечается более чем у 1/3 больных и больше характерно для АНЦА-положительных наблюдений [21, 27]. Мигрирующий болевой синдром в мышцах и суставах и артриты наблюдаются в 40—50% случаев и обычно совпадают с кожными проявлениями [28, 29].

Рис. 1. Пациент 1. а — до начала терапии метилпреднизолоном, преднизолоном и циклофосфамидом; б — через 3 дня после начала терапии.

Поражения внутренних органов при ЭГПА могут наблюдаться на стадиях эозинофильной инфильтрации и васкулита, при этом отмечается связь между выявлением АНЦА в крови и клинической картиной: поражение легких и миокарда более характерно для стадии эозинофильных инфильтратов, а вовлечение почек, кожных покровов, периферической нервной системы (ПНС) — для стадии васкулита [30, 31]. АНЦА выявляются на стадии как эозинофильной инфильтрации (30—35% пациентов), так и васкулита (~70%).

Кардиальные нарушения при ЭГПА включают острый коронарный синдром, нарушения ритма, перикардиты, поражения клапанного аппарата [24, 32]. Кроме того, возможны субклинические изменения в миокарде и его оболочках, выявляемые при МРТ, ПЭТ и других дополнительных методах обследования [33]. Наличие кардиальных нарушений ухудшает долгосрочный прогноз (табл. 3) [28], а также может быть одной из причин неблагоприятного исхода в раннем периоде заболевания [34]. Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) вследствие эозинофильной инфильтрации его слизистой оболочки и некротического васкулита мезентериальных сосудов с развитием кровоизлияний, перфораций кишечника и других осложнений диагностируется примерно у 1/3 больных [35]. Осложнения со стороны почек, как правило, отмечаются на стадии васкулита, основным клиническим синдромом является гломерулонефрит с возможным исходом в хроническую почечную недостаточность [21, 36]. Присоединение хронической почечной недостаточности и нарастание протеинурии являются прогностически неблагоприятными признаками (см. табл. 3) [28, 34].

Таблица 3. Шкала для оценки прогноза ЭГПА [28] Примечание. Смертность в течение 5 лет при наличии последних трех признаков составляет соответственно 9, 18 и 42% [28].

Неврологические проявления ЭГПА

Неврологические симптомы при ЭГПА включают поражение ПНС и ЦНС отдельно или в сочетании [21].

Поражение ПНС

Поражение ПНС встречается более чем у 50% пациентов и чаще представлено множественными нейропатиями [22, 27]. По результатам одного из наиболее крупных исследований [21], в котором ретроспективно проанализированы 383 пациента с ЭГПА, вовлечение ПНС отмечено у 197 (51,4%) больных, в том числе множественные нейропатии — у 175 (46,0%). Преимущественно поражаются локтевой, лучевой и малоберцовый нервы, реже — срединный, икроножный и большеберцовый [37]. Возможно также вовлечение черепных нервов, частота краниальных нейропатий достигает 4,5—5,0% [21, 37]. Полинейропатии наблюдаются в 18—27% случаев и чаще являются результатом генерализации множественных нейропатий [22]. При морфологических и электронейромиографических исследованиях отмечаются уменьшение плотности нервных стволов, выраженная аксональная дегенерация при относительной сохранности миелина, что указывает на преимущественно первичную аксонопатию с вторичным вовлечением миелиновой оболочки [38].

Приводим наблюдение ЭГПА с поражением ПНС.

Наблюдение 1

Больной И.

, 53 лет, поступил в стационар 12.11.14 с жалобами на слабость, онемение в правой ноге и левой руке, затруднение при ходьбе, боли в мышцах и суставах, снижение веса, периодическое повышение температуры, высыпания на локтевых сгибах, голенях и стопах. Считает себя больным с августа 2014 г., когда появились периодические подъемы температуры до субфебрильных цифр в вечернее время, общая слабость. С конца октября 2014 г. эти симптомы усилились, повышение температуры (37,2—38,1 °С) стало постоянным, присоединились одышка и кашель с трудноотделяемой мокротой и иногда прожилками крови, похудел на 8 кг за 1 мес. Принимал кларитромицин, ацетилцистеин и парацетамол. В связи с нарастанием указанных жалоб и отсутствием эффекта от терапии госпитализирован с диагнозом «хронический гнойно-обструктивный бронхит, обострение. Бронхиальная астма средней тяжести, эндогенная форма». В анамнезе с 30 лет — полипоз обеих верхнечелюстных пазух, периодические риносинуситы и с 40 лет — бронхиальная астма с редкими обострениями, сенсибилизации не выявлено. Периодически использует ингаляционные формы кортикостероидов и адреномиметиков. Отмечает аллергическую реакцию (крапивница) на ацетилсалициловую кислоту.

При поступлении: состояние средней тяжести, в сознании, контактен, правильно ориентирован. Кожные покровы чистые, отеков нет. Со стороны легких, сердца и других внутренних органов по результатам клинических и дополнительных обследований без особенностей. В общем и биохимическом анализах крови от 13.11.14 (табл. 4, 5) — признаки воспалительного процесса. Во время нахождения в стационаре отметил появление выраженного болевого синдрома в коленных и голеностопных суставах, онемение стоп. Консультирован неврологом: «Миалгия неясного генеза на фоне хронического гнойно-обструктивного бронхита». Выписан из стационара 20.11.14 по собственному желанию.

Таблица 4. Пациент 1, общий анализ крови

Таблица 5. Пациент 1, биохимический анализ крови Примечание. Здесь и в табл. 6—9: полужирным шрифтом выделены показатели, отличные от нормы.

16.12.14 повторно госпитализирован в связи с внезапным развитием слабости в правой ноге. При поступлении состояние средней тяжести. В сознании, вступает в контакт, полностью ориентирован. На коже локтевых сгибов, голеней и стоп — геморрагические высыпания, сливные в некоторых местах и возвышающиеся над поверхностью кожи, не исчезающие при надавливании (см. рис. 1, а). Симптомы «щипка» и жгута отрицательные. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Отеков нет. При аускультации дыхание в нижние отделы левого легкого не проводится, частота дыхательных движений 18 в мин. Со стороны других внутренних органов — без отклонений от нормы. В неврологическом статусе отмечалось поражение правых больше- и малоберцового нервов в виде слабости мышц голени и стопы, снижения коленного и выпадения ахиллова рефлексов, а также нарушения поверхностной чувствительности в зоне иннервации корешков L4—L5, L5—S1 справа и срединного нерва слева. В последующие 2—3 дня неврологические симптомы менялись от множественной мононейропатии до дистальной асимметричной полинейропатии с двигательными и чувствительными нарушениями. При лабораторном обследовании 17.12.14 (см. табл. 4, 5) отмечено нарастание воспалительных изменений и появление эозинофилии.

В связи с особенностями анамнеза, наличием инфекционных симптомов, миалгий, нейропатий и изменений в общем и биохимическом анализах крови проводился дифференциальный диагноз между ЭГПА и инфекционным процессом, в том числе боррелиозом. Важным для подтверждения диагноза ЭГПА было обнаружение (18.12.14) АНЦА с околоядерным типом свечения: 74,2 Ед/мл (N=0—5).

После подтверждения диагноза ЭГПА была начата комбинированная терапия кортикостероидами (метилпреднизолон 500 мг в/в капельно № 3, затем преднизолон 40 мг/сут) и циклофосфамидом (однократно 600 мг в/в капельно). Через 3 сут после начала лечения состояние улучшилось: нормализовалась температура, практически полностью регрессировали артралгии, миалгии, уменьшились геморрагические высыпания (см. рис. 1, б), а также слабость в руке и ноге и чувствительные нарушения в кистях и нижних конечностях. В процессе лечения лабораторные показатели приблизились к норме (см. табл. 4, 5). 15.01.15 выписан под наблюдение ревматолога и невролога с рекомендациями продолжить терапию преднизолоном в дозе 75 мг ежедневно, циклофосфамидом 1000 мг 1 раз в месяц с повторной консультацией ревматолога через 1 мес для решения вопроса о снижении дозы преднизолона.

Таким образом, у пациента имелись четыре критерия из шести (см. табл. 1), необходимых для постановки диагноза ЭГПА: бронхиальная астма, полипоз верхнечелюстных пазух, гиперэозинофилия и множественные нейропатии. Дополнительным признаком, подтверждающим ЭГПА, было обнаружение АНЦА. Как и в большинстве описанных ранее случаев [21, 22], в приведенном наблюдении поражение ПНС было связано с активной стадией заболевания, развитием васкулита и наличием АНЦА.

Поражение ЦНС

Поражение ЦНС при ЭГПА наблюдается у 10—15% больных [21, 39] и преимущественно представлено тромбозами венозных синусов и нарушениями церебрального и спинального кровообращения ишемического и геморрагического характера [40, 41]. У лиц с ЭГПА риск венозных и артериальных осложнений выше, чем в среднем в популяции [42], и сосудистые осложнения могут развиваться в активную и неактивную стадии заболевания. Развитие церебральных инсультов ухудшает прогноз и может быть причиной неблагоприятного исхода [34].

Приводим наблюдение ЭГПА с развитием церебральных сосудистых нарушений.

Наблюдение 2

Пациентка Н.

, 34 лет, поступила 19.08.14 в отделение реанимации и интенсивной терапии с жалобами на общую слабость и головную боль в правой височной области. Из анамнеза известно, что с 18—20 лет отмечались полипоз носовых пазух, периодические риносинуситы. С 25 лет присоединилась бронхиальная астма. Неоднократно госпитализировалась в связи с тяжелыми обострениями, которые купировались только внутривенным введениемглюкокортикостероидов. Сенсибилизации к бытовым, эпидермальным, пыльцевым аллергенам не выявлено. В 27 лет отметила появление уртикарных высыпаний на голенях, которые исчезли через 3 сут, оставив гиперпигментацию. Через несколько месяцев после этого (в октябре 2008 г.) на основании клинических и лабораторных данных (астма, полипоз придаточных пазух, эозинофилия при повторных исследованиях, изменения в легких) диагностированы АНЦА, отрицательный вариант ЭГПА. Наблюдается в клинике терапии и профессиональных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова: в течение длительного времени с хорошим эффектом принимает метилпреднизолон 8 мг/сут, азатиоприн 100 мг/сут, ингаляции серетида.

Ухудшение наступило 16.08.14, когда появилась сильная головная боль в правой височной области. 19.08.14 в связи с внезапной слабостью в левых конечностях была госпитализирована. При осмотре: состояние тяжелое, жалобы на головную боль затылочной локализации и неловкость в левых конечностях. Кожные покровы чистые. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Отмечается отечность век, одутловатость лица. Со стороны внутренних органов при клиническом и лабораторном обследовании без патологии. В неврологическом статусе: в сознании, полностью ориентирована, вступает в контакт, однако быстро истощается. Легкая ригидность затылочных мышц, скуловой симптом Бехтерева справа. Двусторонний экзофтальм. Язык отклоняется влево. Другие черепные нервы в норме. В пробе Барре тяжелее удерживает левую руку, в пробе на ритмику активных движений левая рука отстает. В ногах двигательных расстройств нет. Мышечный тонус снижен без четкой разницы сторон. Сухожильные и периостальные рефлексы средней живости, равные. Симптом Бабинского слева. Мимопопадание при выполнении пальценосовой пробы слева. Чувствительных нарушений не выявлено. 20.08.14 впервые в жизни возник генерализованный тонико-клонический приступ. При проведении магнитно-резонансных ангиографии (МРА) и томографии (МРТ) головного мозга (20.08 и 21.08.14) выявлены тромбоз сагиттального, прямого, правого сигмовидного и поперечных синусов и нарушение оттока крови по левому сигмовидному синусу (рис. 2, а, стрелки) и ишемический инсульт с геморрагической трансформацией в правой теменно-затылочной области (рис. 3, а, стрелки). Ввиду обширного вовлечения венозной системы головного мозга к основной терапии ЭГПА (метилпреднизолон 8 мг и азатиоприн 100 мг) были добавлены клексан (0,5×2 раза/сут) и варфарин (5 мг/сут).

Рис. 2. МР-ангиография сосудов головного мозга пациента 2 (Т2). а — исследование от 21.08.14; б — от 14.03.16.

Рис. 3. МР-томография головного мозга пациента 2 (Т2). а — исследование от 20.08.14; б — от 14.03.16.

При лабораторном обследовании в динамике изменений в общих анализах крови и мочи не наблюдалось. В повторных биохимических анализах крови выявлялось повышение холестерина до 9,95 ммоль/л (N<6,2), триглицеридов — до 4,34 ммоль/л (N<2,3), липопротеидов очень низкой плотности — до 1,97 ммоль/л (N<1,04), коэффициента атерогенности — до 5,2 (N<4,0) и фибриногена — до 6,22 г/л (N<3,95). Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) исходно были на нижних границах нормы и на фоне терапии клексаном и варфарином увеличились до рекомендуемых значений, а уровень фибриногена снизился до верхних границ нормы (табл. 6). 14.09.14 была выписана под наблюдение ревматолога и невролога со значительным улучшением и регрессом неврологических симптомов. На повторных МРА- и МРТ-исследованиях (14.03.16) отмечалось восстановление кровотока по венозным синусам и уменьшение размеров очага (см. рис. 2, б и 3, б).

Таблица 6. Пациент 2, показатели гемостаза Примечание. ПИ — протромбиновый индекс.

В данном наблюдении тромбоз венозных синусов и ишемический инсульт с геморрагической трансформацией развился в неактивной стадии ЭГПА. Особенностью приведенного наблюдения были выраженные изменения липидного спектра, повышение триглицеридов и фибриногена, что могло потенцировать нарушения гемостаза и способствовать развитию сосудистых нарушений.

Сочетанное поражение ЦНС и ПНС

Значительно реже (2,5—4,2% наблюдений) обострение ЭГПА может протекать с сочетанным поражением ЦНС и ПНС [21, 39].

Приводим наблюдение с сочетанным развитием ишемического инсульта и полинейропатии.

Наблюдение 3

Больная Я.

, 77 лет, поступила в стационар 10.11.15 с жалобами на общую слабость, слабость в нижних и верхних конечностях, чувство «ползания мурашек» в кистях, отеки лица и конечностей. Считает себя больной около 3—4 нед, когда стали нарастать указанные симптомы. Из-за слабости перестала самостоятельно выходить из дома. Отмечалась субфебрильная температура, пропал аппетит, похудела на несколько килограммов за этот период. Спустя 1,5—2 нед присоединились отеки лица и конечностей. При амбулаторном обследовании в общем анализе крови выявлены лейкоцитоз (14,6·109/л) и повышение эозинофилов до 37,4%, на МРТ головного мозга (29.10.15) — ишемический инсульт (0,8×0,5 см) в острой стадии в подкорковых структурах правого полушария и пансинусит. На МРА (29.10.15) изменений сосудов головного мозга нет.

В анамнезе с 2008 г. — бронхиальная астма, неатопическая форма, тяжелое персистирующее течение. Постоянно принимает симбикорт. Также в течение длительного времени отмечается артериальная гипертензия (адаптирована к АД 120/70 мм рт.ст.), ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения.

При поступлении состояние средней тяжести. Кожные покровы чистые, выраженная отечность лица, пастозность конечностей. Со стороны внутренних органов по результатам клинического осмотра без патологии. Неврологический статус: в сознании, вступает в контакт, правильно ориентирована. Общемозговых и менингеальных симптомов нет. Легкая сглаженность правой носогубной складки. Другие черепные нервы — без отклонений от нормы. В пробе Барре хуже удерживает левые конечности, незначительное ограничение объема движений в левых конечностях. Мышечный тонус дистоничный, справа с элементами пластического, слева — низкий. Сухожильные и периостальные рефлексы с рук — живые, выше слева. Коленные, ахилловы и подошвенные рефлексы отсутствуют. Из-за общей слабости передвигается с поддержкой, отмечаются сгибательная поза и шаркающая походка. На кистях и стопах — парестезии и гиперестезии, снижение болевой чувствительности; глубокая чувствительность сохранена. В общем и биохимическом анализах крови выявлены воспалительные изменения, анемия, ускорение СОЭ и высокое абсолютное и относительное содержание эозинофилов (табл. 7, 8). На электронейромиографии (ЭНМГ) от 18.11.15 (табл. 9) — преимущественное поражение аксонов и вторичное поражение миелиновой оболочки.

Таблица 7. Пациент 3, общий анализ крови

Таблица 8. Пациент 3, биохимический анализ крови

Таблица 9. Пациент 3, ЭНМГ, СРВ моторная Примечание. СРВ — скорость распространения возбуждения. Амплитуда в норме: * — локтевой нерв >6,0 мВ, ** — срединный нерв >3,5 мВ. Скорость в норме (для возраста ≥70 лет): # — локтевой нерв ≥55,0 м/c, ## — срединный нерв ≥50,0 м/c.

На основании клинических, лабораторных и ЭНМГ изменений был выставлен предварительный диагноз — ЭГПА. В то же время наличие соматических симптомов, полинейропатии с преимущественным поражением аксонов, изменений при лабораторном обследовании требовало исключения онкологического процесса или заболевания крови. При проведении КТ легких и органов брюшной полости, забрюшинного пространства, эзофагогастродуоденоскопии данных об онкологическом процессе не выявлено. Антинейрональные антитела ANNA 1 (Hu), PCA 1 (Yo-1), CV2, PNMa2, ANNA 2 (Ri) и AMPH — отрицательные. Пунктат костного мозга из грудины: количество недифференцированных бластных клеток — 1,2% (N=0,1—1,1%), атипичных клеток не обнаружено, сумма эозинофилов — 30,0% (N=0,5—5,8%); одновременно отмечалось раздражение эозинофильного ростка: миелоциты 4,4% (N=0,2—0,3%), метамиелоциты 1,6% (N=0,2—0,3%), палочкоядерные 2,4 (N=0,2—4,0%) и сегментоядерные 21,6% (N=0,2—3,2%). При исследовании АНЦА (20.11.15) выявлен их высокий титр 1:320 (N<1:40) с цитоплазматическим типом свечения. Титр антинуклеарного фактора: 1:160 (N≤1:160). Таким образом, у пациентки на основании клинических и лабораторных исследований был подтвержден диагноз ЭГПА. Для подбора комбинированного иммуносупрессивного лечения была направлена в НИИ ревматологии РАН.

Особенностью данного наблюдения было сочетанное поражение ЦНС и ПНС с развитием ишемического инсульта и полинейропатии в активной стадии впервые установленного ЭГПА; а также обнаружение цитоплазматического типа свечения АНЦА, что чаще встречается при гранулематозе с полиангиитом (см. табл. 2) [5, 19]. Однако стойкая эозинофилия в крови и пунктате костного мозга и признаки раздражения эозинофильного ростка при исследовании костного мозга подтверждали диагноз ЭГПА.

Механизмы неврологических расстройств при ЭГПА

Согласно данным литературы [37, 38], изменения в ПНС при ЭГПА связаны с развитием некротического васкулита с преимущественной локализацией патологического процесса в эпиневральном пространстве. Поражение микроциркуляторного русла при васкулите в значительной степени обусловлено эндотелиальной дисфункцией с развитием локальных тромбозов и микрогеморрагий вследствие активации эозинофилов при их взаимодействии с АНЦА [43, 44]. Активированные эозинофилы выделяют главный оснóвный белок, эозинофильный катионный белок, эозинофильный нейротоксин и тканевый фактор, которые способствуют локальным протромботическим сдвигам [45, 46]. Наряду с васкулитом у большинства больных при биопсии периферических нервов выявляются эозинофильная инфильтрация адвентиции сосудов и локальное гранулематозное воспаление [38, 47]. Таким образом, при ЭГПА изменения в ПНС развиваются в результате сочетанного воздействия сосудистых и токсических факторов и гранулематозного воспаления.

Повышение риска макрососудистых осложнений в виде церебральных инсультов и тромбозов синусов при ЭГПА и других заболеваниях с АНЦА в первую очередь связывают с системными изменениями гемостаза, которые наблюдаются в активный и неактивный периоды заболевания [48]. При ЭГПА нарушения гемостаза преимущественно затрагивают системы фибринолиза и физиологических антикоагулянтов. L. Mastalerz и соавт. [49] отмечают значительные изменения в строении фибринового сгустка: так, у больных ЭГПА по сравнению со здоровыми выявляются более толстые нити фибрина и плотные сгустки, более быстрая полимеризация и удлиненное время лизиса сгустка, а также большее выделение D-димера из сгустков. Кроме того, при ЭГПА и других васкулитах снижается активность XII фактора, протеина С и гепарана сульфата, а вследствие высвобождения тканевого фактора повышается активность тромбоцитарного звена гемостаза. Причины системных нарушений гемостаза до конца не ясны. Предполагается, что существенную роль в сдвиге в протромботическую сторону может играть хронический воспалительный процесс, отмечаемый при этих состояниях [50]. Дополнительное потенцирующее действие на нарушения гемостаза у этих больных могут оказывать сопутствующие факторы риска: курение, нарушения липидного спектра, ранний и ускоренный атеросклеротический процесс, артериальная гипертензия, гормональная терапия и др. [51].

Таким образом, данные литературы и приведенные наблюдения свидетельствуют о частом развитии разнообразных неврологических нарушений при ЭГПА, которые могут доминировать в клинической картине. В основе неврологических нарушений лежат некротический васкулит, эозинофильная инфильтрация и системные изменения гемостаза. Многоплановость поражения нервной системы и вовлечение других органов и систем обусловливают важность комплексной оценки анамнестических, клинических и лабораторных данных, исследование титра АНЦА и частую необходимость проведения дифференциального диагноза ЭГПА с инфекционными, онкологическими и системными заболеваниями. Выявление АНЦА является важным лабораторным признаком, подтверждающим диагноз ЭГПА, в то же время частота их выявления зависит от фазы заболевания: на этапе эозинофильной инфильтрации антитела обнаруживаются у 30—45% пациентов, а на стадии развернутого васкулита — более чем у 70% [20]. Своевременно начатая комбинированная иммунносупрессивная терапия способствует обратному развитию соматических, неврологических и других нарушений, нормализации лабораторных показателей.

Конфликт интересов отсутствует.

Причины и факторы развития

Кольцевидная гранулема у детей может появляться по разным причинам, которые до конца пока не установлены. Провоцирующий фактор – очаг хронической инфекции в виде ревматизма, тонзиллита. Повышает риски развития наличие сахарного диабета, аллергических заболеваний, патологий обменных процессов. У детей многое зависит от иммунитета. Если есть сбой, развитие новообразование будет запущено. Пиогенная гранулема у ребенка возникает из-за пиококковой инфекции. Причина развития кроется в травмах кожи, из-за которых в раны попадает инфекция. Локализуется в основном на лице, ногах, пальцах и руках. Эозинофильная гранулема у детей младшего возраста обнаруживается редко. Пик заболеваемости приходится на период от 5 до 10 лет. Такая гранулема у ребенка причины развития имеет неоднозначные. До сих пор вопрос остается открытым. Ученые предполагают, что в основе лежат иммунопатологические процессы.

Стадии развития гранулемы

От момента зарождения новообразование проходит 4 стадии. На начальном этапе происходит скопление клеток со склонностью к фагоцитозу. На второй стадии запускается процесс их быстрого разрастания. Для третьей стадии характерна трансформация фагоцитов в эпителиальные клетки. На последней четвертой стадии происходит непосредственно образование гранулемы.

Основные симптомы эозинофильной гранулемы

Симптомов у данного заболевания немного, общим для всех его видов является появление припухлости или узла в области поражения.
Чуть более насыщенная симптоматика имеется у эозинофильной гранулемы костей. Появляются:

• Усталость
• Повышение температуры до 38-39°С
• Бледность
• Анемия
• Различные изменения кожи
• Вялость
• Похудание

Если опухоль локализуется в позвоночнике возникают:

• Ограничение подвижности
• Усиление сокращения сухожилий и клонус стоп
• Боли в спине
• Слабо заметные деформации позвоночника: сколиоз, лордоз, сутулость, кифоз. Возникает компрессия позвонка (плоский позвонок), появляются микроскопические переломы позвонка с местным кровоизлиянием.

Слабо выраженная симптоматика продолжается 3-4 месяца, в этот период диагностирование эозинофильной гранулемы очень затруднительно, так что в медицинских центрах, где опыт и квалификация врачей уступают уровню подготовки медперсонала Топ Ихилов, пациенту может быть поставлен ошибочный диагноз, например:

• Костная форма туберкулеза
• Менингорадикулит
• Ревматизм
• Остеомиелит
• Остеосаркома
• Нейробластома
• Фиброзная остеодистрофия
• Лимфогранулематоз
• Лейкоз и многие другие.

Симптомы и признаки

Кольцевидная гранулема у детей причины имеет разные, но симптоматика от этого не меняется. Преимущественно поражает кости таза, черепа, позвоночника. Течение заболевания медленное. Симптом эозинофильной гранулемы – боль и припухлость в месте локализации. Бывают случаи отсутствия дискомфорта. На поверхности кожи выглядит полукруглыми внутрикожными очагами. Кольцевидная гранулема у детей локализованной формы обычно располагается на кистях и руках, на стопах и голенях. Диагностируется преимущественно в возрасте до 6 лет. Кольцевидные очаги в диаметре бывают от 2 до 5 см. Гигантские размеры до 10 см встречаются реже.

На теле пиогенная гранулема у ребенка не превышает диаметра 2 см. Она имеет тонкую поверхность – может кровить. Структура хрупкая. Возникает быстро из-за полученной травмы кожи. При надавливании она не бледнеет. Вокруг гранулемы есть ободок кожи или она может возвышаться на ножке. Редко в зоне поражения появляется сыпь. Характерный симптом, на который жалуются дети – зуд. Кольцевидная и пиогенная разновидности встречаются у детей чаще остальных других новообразований из гранулематозной группы.

Когда следует обратиться к врачу

При появлении на коже папул красно-розового и синюшного цвета стоит обратиться к дерматологу для подтверждения диагноза в АО «Медицина» (клиника академика Ройтберга) в центре Москвы. Кольцевидная гранулема у детей причины и лечение имеет в зависимости от степени разрастания очагов и интенсивности. Понадобится помощь специалиста и в случае зуда. Заниматься лечением самостоятельно или посетить врача – конфликт интересов неуместен. Гранулема у ребенка причины может иметь характерные, но клинические проявления элементарно спутать с другим серьезным заболеванием. Речь идет о лишае, который по внешним признакам иногда ошибочно самодиагностируется. Есть еще ряд заболеваний, которые стоят обособленно, но могут быть приняты за кольцевидную гранулему: возвышающаяся эритема, некробиотические очаги, ревматоидные узелки.

Лечение эозинофильной гранулемы в Израиле в клинике Топ Ихилов

Эффективность лечения данного заболевания возрастает с увеличением возраста пациента.

Как правило, лечение осуществляется в стационарных условиях. Пациенту назначается:

• Курс медикаментозной терапии с применением глюкокортикоидов в сочетании с цитостатиками.
• При поражении позвоночника, принимаются меры по его разгрузке: вытяжение, гипсовая кровать, корсет.
• В редких случаях производится декомпрессия спинного мозга.
• Лучевая терапия снимает болевые и легкие неврологические симптомы.
• В редких случаях применяется хирургическое удаление опухоли, в основном если речь идет об опухоли костей.

Для специалистов Топ Ихилов не существует редких и трудно обнаруживаемых заболеваний, единственное, что может значительно снизить эффективность лечения – это запущенность заболевания, позднее обращение пациента. Но эта сторона лечебного процесса полностью зависит от Вас. Сделайте первый шаг на пути к излечению, потратьте несколько секунд своего времени и заполните форму на нашем сайте, чтобы получить бесплатную консультацию специалиста. Медицинские консультанты Топ Ихилов быстро свяжутся с Вами и ответят на любой Ваш вопрос.

Доступные методы диагностики

В АО «Медицина» (клиника академика Ройтберга) рядом с метро Маяковская можно комплексно обследовать здоровье взрослых и детей. Новейшее оборудование (УЗИ, МРТ, КТ) и передовые методы диагностики, специально оснащенные кабинеты – все есть, чтобы кольцевая гранулема у детей была подтверждена или опровергнута. На ранних стадиях развития новообразования выявить невозможно. Симптоматика проявляется при появлении изъявлений на поверхности эпидермиса. Диагностический осмотр дерматологом проводится при появлении жалоб на наличие изменений кожи. Только после этого обращаются к лабораторным и гистологическим анализам биоптатов кожи из очагов поражения в случае подозрения на глубокие формы поражения.

Клинический случай

Приводится по Lam S. et al, Eosinophilic granuloma/Langerhans cell histiocytosis: Pediatric neurosurgery update. 2015

Молодой человек 17 лет был госпитализирован по поводу увеличивающегося в течение последних 6 недель образования волосистой части головы. Образование при пальпации болезненно, из‑за изъязвления периодически кровоточит, однако неврологического дефицита не выявлено. При КТ и МРТ выявлен крупный очаг в лобной кости справа, сдавливающий верхний сагиттальный синус. Проведена тотальная резекция образования, подтвержден диагноз «лангергансоклеточный гистиоцитоз кости черепа». На амбулаторном этапе проводилась терапия цитостатиком.

Рисунок 6. (а) КТ-исследование без контрастирования — фронтальное сканирование (верхняя и средняя часть) и 3D-реконструкция черепа (нижняя часть). (b) МРТ-сканирование. Т1‑взвешенное изображение во фронтальной плоскости (сверху) и Т2‑взвешенное изображение в сагиттальной плоскости

Источники

1. Coppes-Zantinga A., Egeler R. M. The Langerhans cell histiocytosis X files revealed. Br J Haematol, 2002. — V. 116 — N. 1 — P. 3–9.
2. Lam et al., Management of adult patients with Langerhans cell histiocytosis: recommendations from an expert panel on behalf of Euro-Histio-Net. Orphanet J Rare Dis, 2013 — V. 8. — N 72.
3. Lam S., Reddy G. D., Mayer R., Lin Y., Jea A. Eosinophilic granuloma/Langerhans cell histiocytosis: Pediatric neurosurgery update. Surg Neurol Int, 2015. — N. 6 (Suppl 17): S435 — S439.
4. Langerhans’ Cell Histiocytosis (Histiocytosis X). What is it? Harvard Medical School. Harvard Health Publishing. October, 2014. www.health.harvard.edu
5. Sharma R., Singh R. et al. Langerhans cell histiocytosis (skeletal manifestations). Radiopaedia. https://radiopaedia.org/articles/langerhans-cell-histiocytosis-skeletal-manifestations-1
6. Shea C. R, James W. D. et al. Langerhans Cell Histiocytosis. Medscape, 2021. https://emedicine.medscape.com/article/1100579‑overview
7. Чурилов Л. П. Смерть на взлете, или Кто вы, доктор Таратынов? Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения, 2014. — Т. 9 — № 2 — С. 919–929.
8. Юсупова Л. А., Юнусова Е. И., Гараева З. Ш., Мавлютова Г. И. Гистиоцитоз Х. Практическая медицина, 2014 — Т. 08 — № 14.

Способы лечения заболевания

Кольцевидная гранулема у детей лечение предполагает сдержанное. Особенности организма позволяют ожидать спонтанное разрешение. Согласно статистике, в 75% случаев в течение 2 лет гранулемы регрессируют. Появиться повторно гранулема на коже у ребенка может у 40% пациентов. Важно, что новообразования в рецидиве проявляют себя доброкачественно. При болезненных симптомах применяют кортикостероидную мазь с выраженным противовоспалительным и противоаллергическим действием. Еще один способ лечения – поверхностная скарификация. Кольцевидная гранулема у ребенка как лечить без вреда для здоровья – важная тема. Методики основаны на применении физиотерапевтических процедур: ПУВА-терапии, УФО и фототерапия, импульсивного лазера. Для лечения пиогенного новообразования характерно избыточное разрастание кровеносных капилляров. При таком диагнозе рекомендуется лечиться методом иссечения, кюретажа, жидкого азота и электрокоагуляции. Кольцевидная гранулема у детей лечение проходит в течение месяца. Необходимость манипуляций и применения мазей определяется индивидуально.

Почему возникает КЭГ

Причиной КЭГ может быть аллергия на укусы блох или других эктопаразитов, реакция на компоненты пищи, аллергены окружающей среды, например пыльцу растений или домашнюю пыль.

Исследования показали, что по крайней мере в некоторых случаях (довольно редко) тенденция к развитию эозинофильных кожных заболеваний наследуется генетически. Существует предположение, что генетическая предрасположенность и влияние окружающей среды могут играть совместную роль в проявлении эозинофильных кожных заболеваний. Гипотеза о том, что эти патологии редко вызываются только одним из факторов, объясняет, почему КЭГ может возникнуть на фоне лечения или сохраниться в течение нескольких месяцев, а то и лет.

Профилактика у детей

Любая гранулема у ребенка лечение проходит только после консультации у дерматолога. Специальных методов профилактики нет. Кольцевидная гранулема у детей причины развития заболевания имеет вариативные. С учетом влияния иммунитета на возникновение образований нужно своевременно пролечиваться. Надо учитывать и инфекционную природу, обмен веществ в организме. Любые заболевания должны получать терапию для купирования рисков. В этом и заключается профилактика – в исключении факторов, которые могут спровоцировать заболевание.

Эозинофильная гранулема: диагностика в Израиле

Для обнаружения эозинофильной гранулемы врачи Топ Ихилов применяют следующие методы современной диагностики:

• Лабораторное исследование крови и мочи: при заболевании повышается СОЭ и содержание лейкоцитов
• Основными являются различные рентгенологические исследования, позволяющие определить стадию заболевания, а также локализацию и структуру опухоли, в основном это КТ и сканирование костей
• Биопсия с последующим гистологическим исследованием, выявляющим клеточный состав пораженного участка

1. 5
2. 4
3. 3
4. 2
5. 1

(7 голосов, в среднем: 4.6 из 5)

Как записаться к дерматологу

Записаться на прием к дерматологу можно с помощью специальной формы «Записаться к врачу» – достаточно ввести свои данные, чтобы администратор смог перезвонить и согласовать время посещения. На консультации врач изучит клиническую картину, при необходимости назначит анализы и подберет лечение. Записаться к дерматологу можно по номеру. АО «Медицина» (клиника академика Ройтберга) имеет удобное месторасположение по адресу: 2-й Тверской-Ямской переулок, дом 10. Рядом находятся станции метро: «Маяковская», «Тверская», «Новослободская», «Белорусская», «Чеховская».