Преимущества применения деносумаба при остеопорозе

Преимущества применения деносумаба при остеопорозе

О.Б. ЕРШОВА

, д.м.н., профессор, Ярославская государственная медицинская академия,
А.В. НАЗАРОВА
, к.м.н.,
ГУЗ ЯО КБ СМП им. Н.В. Соловьева
(Обзор данных литературы)

На сегодняшний день в арсенале практического врача имеется достаточное количество эффективных лекарственных препаратов, используемых для патогенетической терапии остеопороза. Согласно последним рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу, к препаратам первого выбора для лечения остеопороза, наряду с азотсодержащими бисфосфонатами и стронция ранелатом, относится и деносумаб, клиническая эффективность которого в отношении снижения риска внепозвоночных и позвоночных переломов доказана в длительных многоцентровых клинических испытаниях.

В Российской Федерации зарегистрированы следующие препараты для лечения остеопороза (табл. 1) [1]:

препараты 1-ой линии – алендронат, ризедронат, ибандронат, золедроновая кислота, стронция ранелат, деносумаб; препарат 2-й линии – кальцитонин лосося, в настоящее время запрещен к использованию при ОП.

Все препараты первой линии действуют в основном путем подавления патологически активной резорбции и являются антирезорбтивными препаратами, при этом стронция ранелат является препаратом двунаправленного действия, который одновременно подавляет повышенную резорбцию и активизирует образование костной ткани.

Несомненно, у всех препаратов есть свои достоинства и недостатки. Так, бисфосфонаты необратимо подавляют резорбцию, поэтому при их назначении на длительный период всегда необходимо помнить о возможности формирования так называемой «замороженной кости» [2] с определенной вероятностью возникновения атипичных переломов (1 случай на 1000 пациентов в год), что ограничивает временной период их использования [3, 4, 5].

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело к RANK-лиганду. Деносумаб – это первый антирезорбтивный препарат, действие которого основано на регулировании системы костного ремоделирования RANK-L-RANK-OPG. Благодаря уникальной фармакокинетике, деносумаб имеет определенные преимущества перед другими лекарственными препаратами, используемыми в лечении остеопороза.

Он разрешен к применению при постменопаузальном остеопорозе с июня 2010 г. В процессе работы над созданием деносумаба появилась новая возможность разъяснения механизмов ремоделирования костной ткани в системе взаимодействия продуцируемых остеобластами конкурентных молекул RANK-лиганда (RANK-L), остеопротегерина (OPG) и рецепторов остеокластов (RANK) [6].

Обнаружено, что главным механизмом потери костной массы и развития переломов является увеличение остеокластогенеза и резорбции кости, т. к. в условиях дефицита эстрогенов нарушается равновесие в системе RANK-L-RANK-OPG, и количество RANK-L превышает количество остеопротегерина. Когда концентрация RANK-L в микроокружающей среде кости существенно преобладает над концентрацией OPG, тогда больше RANK-лиганда может связаться с его рецептором на остеокласте – RANK. Это взаимодействие RANK-L–RANK приводит к заметному увеличению дифференцировки и активации остеокластов, и таким образом, увеличивает резорбцию кости. Если концентрация OPG, произведенного остеобластами, превышает концентрацию RANK-L, то меньшее количество RANK-лиганда связывается с рецептором остеокласта (RANK), вследствие чего не происходит дифференцирования остеокластов и их активации, процесс резорбции кости замедляется. Следовательно, баланс между произведенными остеобластами RANK-L и OPG – определяющий внутренний фактор микро- среды кости, регулирующий резорбцию [7].

Деносумаб – полностью человеческое моноклональное антитело к RANK-L было первым продуктом, разработанным для уменьшения резорбции кости с блокированием закрепления RANK-L на RANK. Механизм его действия показан на рисунке 1. В четырехлетнем исследовании II фазы [8] на основании анализа динамики данных DXA и костных маркеров (CTX) показано, что эффект деносумаба полностью обратим. Между тем причины возврата показателей CTX и минеральной плотности костной ткани (МПК) к исходным значениям после отмены деносумаба неизвестны, что, возможно, связано с костным механостатическим механизмом.

Известно, что бисфосфонаты должны быть усвоены остеокластами и, главным образом, расположены на поверхности кости. В отличие от бисфосфонатов, деносумаб не связывается с костной тканью. Он циркулирует в межклеточной жидкости, связывая RANKL, ингибируя образова¬ние, созревание, функционирование и выживаемость остеокластов. Этот факт объясняет, почему пациенты с остеопорозом, которые уже лечатся бисфосфонатами, могут получить дополнительный эффект при переходе на терапию деносумабом. Сравнительное исследование показало, что переход на деносумаб привел к большему увеличению МПК и большему сокращению костной резорбции, чем на фоне продолжения терапии алендронатом [9, 17].

Аналогичные результаты (достоверно больший прирост МПК на фоне терапии деносумабом) продемон¬стрировали и сравнительные исследования с ибадронатом и ри-зедронатом, среди женщин, у которых терапия бисфосфонатами была недостаточно эффективна [18, 19]. Как показало исследование FREEDOM, деносумаб в сравнении с плацебо снижал риск возникновения позвоночных, внепозвоночных и переломов шейки бедра на -68%, -20% и -40% соответственно [20].

При этом у пациенток старше 75 лет снижение риска переломов бедра достигло 62% [21]. По данным обзора Sutton E.E. и Riche D.M. [11] в ряде клинических испытаний эффективность деносумаба по увеличению минеральной плотности костной ткани сравнима с эффективностью алендроната, но ассоциирована с меньшим риском развития остеонекроза челюсти и атипичных переломов, но с большим риском инфекций и новообразований.

Однако в другом систематическом обзоре четырех гетерогенных рандомизированных контролируемых исследований, объединивших данные 1942 женщин, показано низкое качество доказательств гипотезы о том, что деносумаб в большей степени снижает риск переломов, чем алендронат , а частота новообразований и инфекции оказались одинаковыми в группе деносумаба и алендроната [12].

Деносумаб может быть рекомендован для назначения пациентам после приема бисфосфонатов при их непереносимости или неэффективности, а также на время т. н. «лекарственных каникул».

Следует отметить, что деносумаб представляет собой IgG 2 полностью моноклональное антитело, поэтому к нему не образуются нейтрализующие антитела. Кроме того, деносумаб не связывается с TNF-лигандом — индуктором апоптоза (TRAIL — фактор выживания для опухолевых клеток), и не имеет никакого существенного эффекта на количество лимфоцитов, (CD3), T- клеток (CD 4, CD 8, CD 54), или B- клеток (CD 20) [13].

Большинство препаратов имеют ограничения при использовании у пациентов с низкими значениями клиренса креатинина. Для бисфосфонатов, согласно инструкции по применению, при клиренсе креатинина <35 мл/мин увеличивается риск кумуляции, в связи с чем появляются ограничения в применении, также использование стронция ранелата при клиренсе креатинина <30 мл/мин противопоказано. Деносумаб же напротив, может применяться даже у пациентов с выраженной хронической почечной недостаточностью. Между тем, по данным Общественного Здравоохранения и Обзора Экспертизы Пищи (NHANES) III, 85% женщин с остеопорозом имеют легкое или средней тяжести нарушение функции почек [14].

С целью определения безопасности и эффективности использования деносумаба у пациентов с остеопорозом и нарушением функции почек Jamal S.A. с соавт. [15] провели повторный анализ данных у женщин в постменопаузе с различными уровнями нарушения функции почек (РКИ «FRЕEDOM»). В анализ вошли 7808 женщин в возрасте от 60 до 90 лет со значениями МПК по T-критерию от -2,5 SD до -4,0 SD в поясничном отделе позвоночника или общем показателе бедра. Критериями исключения были гипер — или гипопаратиреоз, текущая гипокальциемия (скорректированная по альбумину концентрация кальция сыворотки ниже 2.13 ммоль/л) или дефицит витамина D (уровень 25-гидроксивитамина D меньше чем 30 нмоль/л). При этом 3902 женщин получали деносумаб и 3906 – плацебо на протяжении 36 месяцев. Каждые 6 месяцев проводилось измерение креатинина сыворотки крови и скорректированного по альбумину кальция.

На основании классификации Национального общества хронических болезней почек (K/DOQI Guidelines 2002) оценивались стадии нарушения функции почек: стадия 1 (нормальная почечная функция или почечное повреждение с нормальной или увеличенной гломерулярной фильтрацией) – eGFR 90 мл/минут или больше; стадия 2 (почечное повреждение с умеренным уменьшением гломерулярной фильтрации) – eGFR 60 — 89 мл/минуту, стадия 3 (умеренное уменьшение гломерулярной фильтрации) – eGFR 30 — 59 мл/минуту, стадия 4 (серьезное уменьшение гломерулярной фильтрации) – eGFR 15 — 29 мл/минуту. При расчете по формуле Кокрофта-Гаульта у 73 женщин оказалась 4-я стадия ХПН, 2817 имели 3-ю, 4069 – 2-ую стадию, и у оставшихся 842 женщин была 1-я стадия нарушения функции почек. При расчете по формуле MDRD у 17 женщин была 4 стадия, 1078 – 3 стадия, 5413 имели 2 стадию и еще1298 женщин — первую.

При расчетах риска позвоночных и внепозвоночных переломов в зависимости от стадии хронической болезни почек (ХБП) не выявлено статистически значимых взаимосвязей, сокращение риска перелома не зависело от уровня функции почек. Заболеваемость переломами позвоночника была ниже в группе получавших деносумаб, по сравнению с плацебо для всех стадий ХБП, но это снижение не было статистически значимым в группе с 4 стадией ХБП. Также заболеваемость внепозвоночными переломами была ниже в группе деносумаба по сравнению с плацебо, но это не было статистически значимым для 3 и 4 стадий ХБП. Вследствие небольшого количества переломов проксимального отдела бедра (43 в группе плацебо и 26 в группе деносумаба), различия в зависимости от стадии ХБП не рассчитывались. Увеличение МПК также не зависело от функции почек, и не было статистически значимых различий в зависимости от стадии ХБП.

Исследователи не выявили никаких различий в частоте нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлениях, связанных с инфекцией или сердечно-сосудистыми событиями между группами деносумаба и плацебо, стратифицированными по стадиям ХБП CKD. Кроме того, не выявлено никаких изменений скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по обеим формулам, за 36 месяцев наблюдения.

Наряду с этим с целью оценки фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности деносумаба у пациентов с различной степенью снижения функции почек было проведено 16-недельное открытое клиническое исследование в 12 центрах США [16]. В исследование были включены 55 пациентов: 12 с нормальной функцией почек, 13 с легкой ХБП, 13 с умеренной ХБП, 9 – с тяжелой ХБП, 8 – с выраженной почечной недостаточностью (группа диализа). Соотношение женщин (51%) и мужчин (49%) было одинаковым, большинство пациентов (69%) были белыми. Средний возраст участников составил 64+15 лет. Исследуемые получили единственную подкожную инъекцию в дозе 60 мг деносумаба. Почечная функция в группах была рассчитана с использованием уравнение Кокрофта-Гаульта и по формуле, разработанной в американском Управлении по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), где исследование и было разработано. Полученные результаты свидетельствуют о том, что почечная функция не оказывала существенного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику деносумаба, что предполагает, отсутствие необходимости в регулировании дозы деносумаба в зависимости от уровня клубочковой фильтрации. Быстрое уменьшение в сыворотке крови концентрации маркера резорбции костной ткани — 1С-телопептида (СТХ) было зафиксировано в течение всего исследования во всех группах. При этом наиболее распространенными неблагоприятными событиями оказались: гипокальцемия (15%), боль в конечностях (15%) и тошнота (11%). Большинство неблагоприятных явлений были оценены исследователями как события легкой и умеренной тяжести. Назначение препаратов кальция и витамина D не было первоначальным требованием протокола исследования, но было выполнено во время испытания. На фоне приема кальция и витамина D ни у одного пациента не было зарегистрировано гипокальцемии. У семи пациентов кальция сыворотки крови составил 7,5 – 8,0 мг/дл (1,9 – 2,0 ммоль/л), у 5 пациентов (четверо из них с прогрессирующим заболеванием почек) кальций был ниже 7,5 мг/дл (<1,9 ммоль/л). Два пациента (1 — с симптоматической, 1 — с бессимптомной гипокальцемией) были госпитализированы для внутривенного лечения глюконатом кальция.

Таким образом, деносумаб обладает важным преимуществом по сравнению с бисфосфонатами – отсутствием влияния на почечную функцию, препарат не выделяется почками, нет необходимости в регулировании дозы у пациентов со сниженной функцией почек. Дополнительный прием кальция и витамина D должен быть рекомендован пациентам в начале терапии деносумабом, особенно у пациентов со сниженной функцией почек.

Деносумаб представляет собой раствор для подкожного введения 1 мл, содержащий 60 мг активного вещества, вводимый 1 раз в 6 месяцев. Показаниями к лечению Деносумабом являются: постменопаузальный остеопороз; лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию; лечение сенильного остеопороза у мужчин. Противопоказаний немного: повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; гипокальциемия. В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Список литературы

1. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом. Под ред. Лесняк О.М. Ярославль 2012– 24с. 2. Aspenberg P., Schilcher J., Fahlgren A. Histology of an undisplaced femoral fatigue fracture in association with bisphosphonate treatment. Frozen bonewith remodelling at the crack. Acta Orthop. 2010;81(4):460–462. 3. Rizzoli R., Akesson K., Bouxsein M. et al. Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphosphonates: a European Society on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, and International Osteoporosis Foundation Working Group Report. Osteoporos Int. 2011;22:373–390. 4. Shane E., Burr D., Ebeling P.R. et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2010;25:2267–2294. 5. Schilcher J., Aspenberg P. Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with bisphosphonate. Acta Orthop 2009; 80 (4): 413–415. 6. Miller P.D. A review of the efficacy and safety of denosumab in postmenopausal women with osteoporosis. Ther Adv Musculoskel Dis 2011; 3(6): 271–282. 7. Boyle, W.J., Simonet, W.S. and Lacey, D.L. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423: 337–342. 8. Miller, P.D., Bolognese, M.A., Lewiecki, E.M. et al. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone 2008; 43(2): 222–229. 9. Muschitz C., Fahrleitner-Pammer A., Huber J. et al. Update on denosumab in postmenopausal osteoporosis—recent clinical data. Wien Med Wochenschr. 2012;162(17-18): 374–379. 10. Lippuner K. The future of osteoporosis treatment — a research update. Swiss Med Wkly 2012;142: w13624. 11. Sutton E.E., Riche D.M. Denosumab, a RANK ligand inhibitor, for postmenopausal women with osteoporosis. Ann Pharmacother. 2012; 46(7-8):1000–1009. 12. Lin T., Wang C., Cai X.Z. et al. Comparison of clinical efficacy and safety between denosumab and alendronate in postmenopausal women withosteoporosis: a meta-analysis. Int J Clin Pract. 2012; 66(4):399–408. 13. Suda, T., Takahashi, N., Udagawa, N. У. et al. Modulation of osteoclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families. Endocr Rev. 1999; 20: 345–357. 14. Klawansky S., Komaroff E., Cavanaugh P.F.J. et al. Relationship between age, renal function and bone mineral density in the US population. Osteoporos Int. 2003;14:570–576. 15. Jamal S.A., Ljunggren O., Stehman-Breen C. et al. Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function. J Bone Miner Res. 2011; 26(8):1829–1835. 16. Block G.A., Bone H.G., Fang L., Lee E., Padhi D. A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment. J Bone Miner Res. 2012;27(7):1471–1479. 17. Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81. 18. C. Roux, A. Fahrleitner-Pammer et al. A Randomized Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Denosumab and rezidronate in Postmenopausal Women ASBMR; Minneapolis, MN; October 12—15, 2012. 19. Recknor et al. A Randomized Open-label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Denosumab and Ibandronate in Postmenopausal Women Suboptimally Treated With Daily or Weekly Bishosphonates (TTI study) ASBMR; Minneapolis, MN; October 12—15, 2012. 20. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361:756-765. 21. Boonen S, Adachi JD, Man Z et al. Treatment with denosumab reduces the incidence of new vertebral and hip fractures in postmenopausal women at high risk. J Clin Endocrin Metab. 2011;96:1727-1736.

Пролиа

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL — активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости. Фармакодинамические эффекты

Назначение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани — 1С-телопептида (СТХ) — приблизительно на 70% в течение 6 ч после п/к введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между дозированием. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида коллагена 1 типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба. Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее, чем через 9 месяцев после приема последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.

Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения — 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.

В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому, лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.

Иммуногенность

Деносумаб — человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13 000 пациентов были обследованы на предмет образования, связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Клиническая эффективность

Лечение остеопороза в постменопаузе

У женщин с постменопаузным остеопорозом Пролиа увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузного остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе. В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношений переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования.

Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст, пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза.

У женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов, и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра.

Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов.

Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости.

Гистологические исследования подтвердили нормальную архитектонику кости и, как и ожидалось, снижение костного ремоделирования по сравнению с плацебо. Не отмечено патологических изменений, включая фиброз, остеомаляцию и нарушение архитектоники костной ткани.

Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормондепривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы

Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов

Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-х летнем исследовании включавшем 1 468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы.

Существенное увеличение МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 месяц после приема первой дозы. Увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений МПК, ремоделирования кости, продолжительности проведения гормон-депривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе.

Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации.

Лечение потери костной массы, у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной желеы

Эффективность и безопасность деносумаба в лечении потери костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибитором ароматазы, оценивалась в 2-летнем исследовании, включавшем 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы. Деносумаб значительно увеличивал МПК во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение МПК наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после приема первой дозы. Положительное влияние на МПК в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, родолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы.

Актуальность

Одной из актуальных проблем в лечении метастатических форм злокачественных опухолей является своевременное и эффективное лечение поражения костей. Наиболее часто кости скелета поражаются метастазами при раке молочной железы и раке предстательной железы (65–75%), несколько реже – при раке щитовидной железы (60%), раке легкого (40%) и раке предстательной железы (20–25%) [1].
Продолжительность жизни онкологических больных определяется наличием органных метастазов и чувствительностью опухоли к специфическому противоопухолевому лечению. Вместе с тем клинические проявления метастатической костной болезни – болевой синдром, нарушение опорной функции, патологические переломы, различные неврологические нарушения, гиперкальциемия – отягощают состояние пациентов и существенно снижают качество жизни онкологических больных.

Для оценки эффективности лечения метастазов в кости используется такое понятие, как скелетные осложнения, иначе – костные события.

К ним относят патологические переломы костей, компрессионные переломы тел позвонков (со снижением высоты тела позвонка на 25% и более между двумя рентгенологическими исследованиями), компрессию спинного мозга, появление или усиление болей, связанных с метастазами в коcти, необходимость в лучевой терапии, необходимость в хирургическом вмешательстве по поводу метастазов в кости и гиперкальциемию. Частота указанных осложнений варьируется в зависимости от характера опухоли и интенсивности проводимого лечения. Наиболее часто в течение 2 лет костные события регистрируются при раке молочной железы (64%), реже – при раке предстательной железы (49%), при раке легкого и других злокачественных опухолях (46%) [2–5].

Наиболее высок риск костных событий у пациентов с остеолитическими метастазами. С экономической точки зрения предотвращение развития костных осложнений, снижение их частоты и увеличение времени до их развития представляются, очевидно, более целесообразным, чем лечение костных осложнений [ 6].

Взаимодействие остеокластов и остеобластов в норме регулирует ремоделирование костной ткани, но опухолевые клетки нарушают этот баланс. Они производят факторы, которые стимулируют резорбцию костной ткани остеокластами и влияют на активность остеобластов путем стимулирования (при остеобластных очагах) или ингибирования (при остеолитических очагах) образования костной ткани. Выделяемые во время резорбции костной ткани ростовые факторы в свою очередь стимулируют рост опухолевых клеток [7].

Современное лечение метастазов в кости немыслимо без применения остеомодифицирующих агентов (ОМА).

Первый класс ОМА, вошедший в клиническую практику, – бисфосфонаты. По своей химической структуре они являются аналогом пирофосфатов костного матрикса, устойчивых к расщепляющему действию щелочной фосфатазы. Бисфосфонаты связываются с кальцием и избирательно накапливаются в костях. В костной ткани они утилизируются зрелыми остеокластами, угнетая их активность, действуют только в зоне костной резорбции и только после поглощения остеокластами, оказывая на них цитостатическое действие, и могут сохраняться в костной ткани до 10 лет. Бисфосфонаты первых поколений (клодроновая кислота, памидроновая и алендроновая кислоты) достаточно токсичны и неудобны в применении [8]. Большинство практических онкологов отдают предпочтение золедроновой кислоте – бисфосфонату 3-го поколения, которая более избирательно действует на костные метастазы и обладает помимо этого антиангиогенным действием и способностью вызывать апоптоз опухолевых клеток [9–11].

Первый представитель нового класса остеомодификаторов – блокатор RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor NF-κB)-лиганда деносумаб. RANK-лиганд – основной медиатор в порочном круге костной деструкции у пациентов с солидными опухолями и метастазами в кости.

Деносумаб – таргетный препарат, который представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело к RANK-лиганду, он прерывает патогенетические механизмы развития и прогрессирования костных метастазов [7, 12–14].

В отличие от бисфосфонатов, деносумаб не включается в костный матрикс, не повреждает остеокласты, а уменьшает их число, действует во внеклеточном пространстве. Это обусловливает быстрое исчезновение антирезорбтивного действия после отмены препарата [15, 16].

Комплексный анализ 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3-й фазы с активным контролем по сравнению эффективности золедроновой кислоты и деносумаба, который объединил более 5000 пациентов с костными метастазами солидных опухолей, показал, что деносумаб достоверно увеличил время до возникновения первого костного события на 8,2 месяца (с 19,4 до 27,6 месяца) и снизил риск костного события на 17% (отношение рисков [ОР]=0,83, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,76–0,90; р<0,0001). Препарат был одинаково эффективен независимо от наличия или отсутствия костных осложнения в анамнезе [17].

Кроме того, деносумаб достоверно уменьшал уровень маркеров костной резорбции (N-телопептида мочи и остеоспецифической щелочной фосфатазы), приводил к отсрочке прогрессирования боли почти на 2 месяца, меньшему числу пациентов требовался перевод с неопиоидных анальгетиков на наркотические[18].

Из преимуществ применения деносумаба перед золедроновой кислотой следует отметить отсутствие негативного влияния на функцию почек, поэтому не требовалось мониторинга почечных функций и коррекции дозы препарата, а также удобство введения (1 подкожная инъекция в месяц). Частота возникновения остеонекроза челюсти одинакова для обоих препаратов [19].

Таким образом, при выборе остео-модифицирующего агента следует рассматривать назначение деносумаба в первую очередь пациентам с множественными костными метастазами, при высоком риске развития патологического перелома, при преимущественном поражении костей осевого скелета, при наличии болевого синдрома и исчерпанной возможности лучевой терапии, при нарушении функции почек, также при отсутствии венозного доступа.

Цель исследования: клиническая оценка эффективности и безопасности применения деносумаба при костных метастазах солидных опухолей.

Методы

Нами проанализированы данные 28 пациентов, получавших лечение деносумабом по поводу метастатического поражения костей при солидных опухолях в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте в 2015–2017 гг. Все пациенты имели патоморфологически подтвержденное метастатическое злокачественное новообразование (рак молочной железы, рак предстательной железы и другие опухоли) с наличием одного и более метастазов в кости. Критериями отбора для терапии деносумабом были возраст пациентов 18 лет и старше, функциональный статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)≥2. Допускалась предшествующая терапия бисфосфонатами, а также лучевая терапия или радиофармтерапия. Обязательным критерием было подписанное информированное согласие на лечение.

Деносумаб вводился подкожно в дозе 120 мг 1 раз в 28 дней. Терапия деносумабом проводилась в монорежиме либо сочеталась с химиотерапией или гормональной терапией по показаниям, согласно локализации первичной опухоли. При прогрессировании процесса пациенты продолжали получать деносумаб в сочетании с противоопухолевой терапией. До лечения и каждые 2–3 месяца от начала лечения деносумабом больным выполняли исследование костей (остеосцинтиграфия, спиральная компьютерная томография или рентгенография).

Оценивали время до развития первого костного события, частоту возникновения костных событий, динамику болевого синдрома (по визуальной аналоговой шкале – ВАШ).

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета программ Statistica 6.0. При изучении времени до развития первого костного события использовали метод Kaplan–Meier.

В анализируемую группу вошли 28 пациентов в возрасте от 28 лет до 71 года, средний возраст составил 58,4±2,4 года, были включены 6 (21,4%) мужчин, 22 (78,6%) женщины.

Большинство больных имели метастатический рак молочной железы – 19 (67,8%), также в группу вошли пациенты раком легкого – 5 (17,8%), колоректальным раком – 2 (7,3%), раком желудка – 1 (3,6%) и раком предстательной железы – 1 (3,6%).

Все пациенты имели множественные метастазы в кости, более чем в половине случаев сопровождавшиеся выраженным болевым синдромом и ограничением объема движений (табл. 1).

С целью купирования боли всем больным применяли ненаркотические аналгетики.

У большинства больных наличие костных метастазов сочеталось с поражением мягких тканей и внутренних органов (табл. 2).

У 8 (28,5%) больных были изолированные метастазы в кости, у 1 (3,6%) – в кости и мягкие ткани, 19 (67,9%) пациентов имели висцеральные метастазы.

У 17 (60,7%) пациентов терапия деносумабом сочеталась с химиотерапией, у 9 (32,1%) – с гормональной терапией по показаниям, согласно локализации первичной опухоли, 2 (7,3%) пациента получали только деносумаб.

В 1-й линии лечения получали деносумаб по поводу метастазов в кости 6 (21,5%) пациентов, 22 (78,5%) больных получали ранее терапию бисфосфонатами, 7 (24,9%) – лучевую и/или радиофармтерапию.

Результаты

У 22 (78,6%) больных за время терапии деносумабом отмечены репаративные изменения в очагах остеолиза по данным остеосцинтиграфии и рентгенологического обследования, у 6 (21,4%) больных деструктивные изменения в костях сохранялись на прежнем уровне, что расценено как стабилизация процесса. Нарастания степени метастатического поражения костей за время терапии деносумабом отмечено не было.

Общая частота событий при метастатическом поражении костей в период лечения деносумабом составила 7 (25%), что согласуется с литературными данными (табл. 3).

У 10 (35,7%) больных отмечалось существенное уменьшение болевого синдрома, увеличение объема движений, и они частично отказывались от приема анальгетиков после первого введения деносумаба.

К 6-му месяцу терапии выраженность болевого синдрома, оцененная по шкале ВАШ, уменьшилась на 50%, а к 12-му месяцу – на 77%.

Время терапии деносумабом составило от 3 до 24 месяцев, медиана – 16,8±2,3 месяца (рис. 1). Время до возникновения первого костного события на фоне терапии деносумабом составило от 8 до 18 месяцев, медиана не достигнута (рис. 2).

Следует отметить хорошую переносимость и благоприятный профиль токсичности препарата. У 2 (7,1%)

больных отмечалась местная реакция в виде гиперемии и локальная болезненность в первые сутки после введения препарата, купировавшаяся самостоятельно. В 2 (7,1%) случаях был отмечен гриппоподобный синдром 1 ст. У 1 пациентки, изначально имевшей сопутствующую стоматологическую патологию, после 13 месяцев терапии развился остеонекроз нижней челюсти, связь которого с деносумабом нельзя исключить. Других побочных эффектов на фоне лечения данным остеомодификатором отмечено не было.

Обсуждение

Таким образом, деносумаб продемонстрировал высокую клиническую эффективность при метастазах солидных опухолей в кости. Медиана времени терапии деносумабом составила 16,8±2,3 месяца, а до возникновения первого костного события – не достигнута. Продолжительность периода наблюдения и частота возникновения костных событий сопоставимы с результатами международных исследований. Токсические явления, отмеченные на фоне терапии деносумабом, были минимальными и не повлияли на проведение противоопухолевой и остеомодифицирующей терапии.

Заключение

Таким образом, терапия деносумабом характеризуется высокой эффективностью без клинически значимых проявлений токсичности при длительном применении у больных солидными опухолями с метастазами в кости.