Купить Лефлуномид Канон таблетки покрытые оболочкой 20мг №30 в аптеках

Фармакологические свойства препарата Лефлуномид

базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида — А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство угнетать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 нед и может нарастать в дальнейшем в течение 4–6 мес. Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит — А771726 (первичный метаболизм осуществляется в кишечнике и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбция составляет 82–95%. Максимальная концентрация А771726 достигается через 1–24 ч после однократно принятой дозы. Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. В дозе 5–25 мг фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость. В дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл. А771726 быстро связывается с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 — 0,2%. Связь с белками А771726 более вариабельна и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или с ХПН. Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметилаланин. Выводится А771726 медленно, клиренс составляет 31 мл/ч. Период полувыведения — 2 нед. У больных с ХПН период полувыведения удлиняется.

Клинико-фармакологическая экспертиза лефлуномида при ревматоидном артрите

Несмотря на существенные успехи в разработке стратегии лечения ревматоидного артрита (РА), фармакотерапия этого заболевания продолжает оставаться одним из наиболее сложных разделов медицины [1, 2]. В силу большой распространенности, высокой частоты поражения лиц трудоспособного возраста, значительного процента инвалидизации больных РА представляет серьезную медико-социальную проблему. Исследования патогенеза воспалительного процесса при РА за последние 20 лет позволяют считать, что Т–клетки играют ключевую роль, как в развитии, так и в дальнейшем прогрессировании заболевания [1]. Именно с активацией Т–клеток связывают включение в воспалительный процесс некоторых других типов клеток (В–клеток, дендритных клеток, фибробластоподобных синовиоцитов), необходимых для поддержания воспаления и прогрессирования деструкции суставов, стимуляцию плазмоцитов, макрофагов, фибробластов к продукции провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ–1) [2].

Данный взгляд на патогенез РА предполагает, что основные усилия фармакотерапии должны быть направлены на применение регуляторов пролиферации активированных Т–клеток. Базисным средством, эффективно влияющим на эти клетки и подавляющим воспаление, является лефлуномид (Арава) (Sanofi-Aventis, Франция), в отличие от других препаратов специально разрабатывавшийся для лечения РА, который (в том числе тяжелые его формы) является основным показанием для лефлуномида. Лефлуномид снижает синтез пиримидиновых нуклеотидов тормозит пролиферацию активированных Т–клеток, [3] изменяет Т–клеточный аутоиммунный ответ, подавляет синтез провоспалительных цитокинов, уменьшает Т–зависимый синтез антител В–клетками [4]. Под влиянием лефлуномида происходит угнетение фактора транскрипции NF–k. [5] (фактор, необходимый для активации генов, кодирующих синтез провоспалительных медиаторов). Высокая клиническая эффективность и базисные свойства лефлуномида в отношении РА подтверждены рядом мультицентровых рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивавших лефлуномид с плацебо, метотрексатом и сульфасалазином [6].

По химической структуре лефлуномид – низкомолекулярное (270 Д) производное изоксазола. В желудочно-кишечном тракте и в плазме лефлуномид быстро превращается в активный метаболит малононитриламид, на 99,3% связывающийся с белками плазмы. Период полувыведения препарата составляет около двух недель. Выводится лефлуномид через почки и желудочно-кишечный тракт практически в равных соотношениях [7]. Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика базисных антиревматических препаратов

Лефлуномид назначается сначала в дозе 100 мг 1 раз в сутки на 3 дня; затем переходят на поддерживающую терапию в дозе 20 мг в день. Лишь при достижении стойкой ремиссии или развитии побочных эффектов возможно уменьшение поддерживающей дозы до 10 мг. Многочисленные международные исследования свидетельствуют о высокой эффективности лефлуномида, стойком снижении выраженности деструкции костной ткани при РА, подтвержденном рентгенологически в течение 1-го и 2-го года, достоверно более выраженном по сравнению с метотрексатом [7]. Кроме того, лефлуномид может с успехом использоваться в комбинации с метотрексатом у пациентов, у которых монотерапия метотрексатом недостаточно эффективна.

Фармакоэкономическая экспертиза Аравы проводилась нами с использованием общепринятых методов экономического анализа. Применялись анализы «затраты-эффективность» и «затраты-полезность (утилитарность)», экономическое моделирование («марковские модели»).

Экономическая оценка эффективности определенной медицинской программы или метода лечения в целом представляет собой соотношение затрат на их проведение и их эффективности, включая в себя прямые и непрямые «затраты». Прямые медицинские затраты включают стоимость лекарственных средств, стационарного лечения, визитов к врачам, затраты на коррекцию побочных эффектов и лечение сопутствующих заболеваний [8]. Более сложным представляется учет непрямых затрат, таких как потеря дохода для семьи, снижение производительности для общества, ухудшение качества жизни (КЖ) и др. Было выполнено математическое моделирование лечения больных с РА с учетом применения различных методов лечения (рис. 1).

Рис. 1. Древо решений: прямые медицинские затраты на 1200 человек

Проводилось сравнение следующих схем терапии:

Арава 100 мг 1-3 раза в день, далее 20 мг 1 раз в день в сравнении с:

• Метотрексат 7,5-25 мг/нед
• Сульфасалазин 2 г/сут
• Сандиммун-неорал 3 мг/кг в сутки
• Ремикейд 3 мг/кг в/в, повторные инъекции через 2 и 6 недель, далее каждые 8 недель

При проведении фармакоэкономического анализа был использован критерий «затраты-эффективность» (СЕА – cost effectiveness analysis) по формуле СЕА=С/Еf, где «СЕА» показывает стоимость лекарственных средств на единицу эффективности, «С» – средняя стоимость лечения (стоимость медикаментов). «Ef» – эффективность лечения (вероятность достижения положительного результата по выбранному критерию эффективности). Учитывались цены на лекарственные препараты (март 2008 г.). Базовые затраты на единицу эффективности представлены в табл. 2.

Таблица 2. Оценка базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года по параметру «затраты-эффективность» с учетом количества ремиссий и обострений (на 1200 чел.)

Примечание.

* – исследования US301, MN301, MN302 (Practical Management of Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Leflunomide)

** – исследования US301, MN302

*** – исследования MN301, COBRA

1 – для больных, чувствительных к метотрексату (резистентность 40%)

2 – для больных, чувствительных к сульфасалазину (резистентность 36%)

^ – исследование ATTRACT

Таблица 3. Сравнительная оценка побочных эффектов при проведении базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года

Примечание.

* – без отмены препарата.

** – с отменой препарата и переходом на другие препараты

1 – для больных, чувствительных к метотрексату (резистентность 40%)

2 – для больных, чувствительных к сульфасалазину (резистентность 36%)

Более низкие, в сравнении с лефлуномидом, показатели затрат на монотерапию сульфасалазином действительны только для 64% больных, поскольку первичная резистентность к этому препарату встречается в 36% случаев [9]. Следовательно, на каждую сотню больных будет не менее 36 человек, исходно не чувствительных к препарату. Для выявления клинической резистентности требуется, как минимум, три месяца терапии сульфасалазином с последующим переходом на комбинированную терапию, что заметно увеличивает расходы и свидетельствует в пользу экономичности стартовой терапии лефлуномидом. Также низкие показатели исходной чувствительности демонстрирует метотрексат, уровень индуцированной резистентности к которому составляет не менее 40% [10]. Лефлуномид имеет только один достоверно установленный механизм резистентности – изменение целевых энзимов (повышение активности или экспрессия дигидро-оротат-дегидрогеназы). Сульфасалазин обладает, как минимум, уже двумя механизмами – увеличением эффлюкса и повышение метаболизма до 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, неактивных при РА.

Больше всех механизмов резистентности имеет метотрексат. Среди главных:

• недостаточный транспорт через редуцированную фолиевую помпу (изменение кинетики);
• медленный транспорт через фолиевый рецептор (более низкий аффинитет к метотрексату, чем к фолиевой кислоте);
• усиление эффлюкса через АТФ-зависимые каналы;
• нарушение активности ферментов;
• ускоренное разрушение метотрексата в печени;
• местное ускоренное разрушение метотрексата (на уровне клеток-мишеней).

С учетом вышеприведенных данных, модификация расчетов, отражающая реальную фармакоэкономическую составляющую применения лефлуномида, метотрексата и сульфасалазина, выглядит следующим образом. Допуски моделирования ситуации:

Сценарий 1: лечение лефлуномидом или метотрексатом с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с инфликсимабом (рис. 2).

Сценарий 2: лечение лефлуномидом или метотрексатом с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с циклоспорином (рис. 3).

Сценарий 3: лечение лефлуномидом или сульфасалазином с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с инфликсимабом (рис. 4).

Сценарий 4: лечение лефлуномидом или сульфасалазином с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с циклоспорином (рис. 5).

Исходя из полученных данных, устанавливается так называемый дисольвированный (dissolve – растворять) коэффициент CER, усредняющий расходы на проведение разных вариантов комбинированной терапии с применением метотрексата или сульфасалазина, соответственно. Проведенные расчеты показывают, что лефлуномид имеет экономические преимущества перед проведением монотерапии метотрексатом или сульфасалазином главным образом из-за более высокой эффективности (рис. 6).

Рассчитан коэффициент «затраты-полезность (утилитарность)»: CUR=DC/Ef, где CUR – соотношение «затраты-полезность (утилитарность)», DC– прямые затраты, Ef – эффективность лечения для больных, чувствительных к метотрексату. Следует отметить, что для таких пациентов (приемлемым коэффициентом считается 0,55) метотрексат принимается эффективным, если он помогает не менее чем 55% пациентам. За единицу «полезности» («утилитарности») было принято изменение (в %) оценки пациентами по шкале SF-36 своего КЖ. Опросник SF-36 является общепринятым для оценки качества жизни при РА по показателям физического и психологического здоровья. Оцениваются следующие критерии: физическое здоровье (ФЗ), ролевое функционирование (РФ), боль (Б), общее здоровье (ОЗ), жизненная сила (ЖС), социальная активность (СА), ролевое эмоциональное функционирование (РЭ) и психологическое здоровье (ПЗ).

В случае ответа на метотрексат показатель добавленных качественных лет жизни (QALY) составляет 9,1 лет. Вместе с тем, в случае метотрексат-резистентности он снижается в среднем в 15,11 раз (!) – до 0,6 [11]

Полученные результаты по утилитарной стоимости определенным образом связаны с QALY. Поскольку непосредственные данные отсутствуют, применено допущение, что данные расходы покрывают 1 QALY в случае метотрексат-чувствительности. В случае метотрексат-резистентности показатели существенным образом изменяются. Следует подчеркнуть, что для этих больных (с метотрексат-резистетностью) Арава, как правило, сохраняет свою эффективность, а, следовательно, ее фармакоэкономические характеристики не изменяются. В то же время при метотрексат резистентности затраты вырастают пропорционально уменьшению QALY, т.е. в 15,11 раз, что отражено в табл. 4.

Таблица 4. Сравнительная CUR(руб.) для разных режимов базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года (на 1200 чел.) с помощью шкалы SF-36 [56]

Оценка экономических параметров, связанных с качеством жизни, лечения препаратами базисной терапии РА, показывает, что метотрексат имеет преимущества перед лефлуномидом в случае метотрексат-чувствительности больных. В случае же метотрексат-резистентности (40% случаев), метотрексат уступает лефлуномиду по экономичности.

С другой стороны, известно, что в ряде случаев при неэффективности лефлуномида осуществляется его комбинирование с метотрексатом или переход на монотерапию метотрексатом. Поскольку утилитарная стоимость метотрексата ниже, чем у лефлуномида, данный сценарий в нашем экономическом анализе не рассматривался.

Выводы:

1. Лефлуномид (Арава) по совокупному показателю достижения ремиссии и значительного улучшения течения РА может быть рекомендован к активному применению (с учетом показаний и противопоказаний к назначению). Арава демонстрирует высокую активность как средство базисного лечения РА.
2. Арава удовлетворяет критериям хорошей переносимости и комплаентности, отмена препарата из-за симптомов непереносимости минимальна и ниже, чем при использовании метотрексата или сульфасалазина.
3. Показатель «затраты-эффективность» лефлуномида позволяет считать препарат экономически оправданным для лечения РА и использовать его в программах государственного возмещения льготным категориям граждан. По результатам фармакоэкономического моделирования, оценивающего перспективность применения препарата, стоимость стартовой монотерапии Аравой меньше, чем стоимость монотерапии метотрексатом или сульфасалазином в случае перехода из-за неэффективности этих средств на другие противовоспалительные препараты или комбинированную терапию.

Противопоказания к применению препарата Лефлуномид

Гиперчувствительность к лефлуномиду, печеночная недостаточность, тяжелый иммунодефицит (в том числе СПИД), нарушение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным артритом), тяжелые инфекции, умеренная или тяжелая почечная недостаточность, тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме), период беременности и кормления грудью, женщины репродуктивного возраста (не использующие контрацептивы в период лечения лефлуномидом и пока плазменный уровень активного метаболита выше 0,02 мг/л), возраст до 18 лет.

Побочные эффекты препарата Лефлуномид

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД. Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, анорексия, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), абдоминальная боль, повышение активности печеночных трансаминаз, особенно АлАТ, реже γ-глутаминтрансферазы, ЩФ, гипербилирубинемия, гепатит, холестастатическая желтуха, печеночная недостаточность, острый некроз печени. Со стороны опорно-двигательного аппарата: тендовагинит; разрыв связок. Со стороны кожных покровов: усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи. Аллергические реакции: сыпь (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд кожи; крапивница, мультиформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса — Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); анафилактические/анафилактоидные реакции. Со стороны органов кроветворения: лейкопения, анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл), эозинофилия, панцитопения; менее 0,01% — агранулоцитоз. Лабораторные показатели: незначительная гиперлипидемия, гипоурикемия, повышение активности ЛДГ и КФК, незначительная гипофосфатемия. Прочие: обратимое снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности; менее 0,01% — развитие тяжелых инфекций и сепсиса.

Особые указания по применению препарата Лефлуномид

Препарат должен назначаться после тщательного медицинского обследования специалистами, имеющими необходимый опыт лечения ревматоидного артрита. Режим дозирования препарата при ХПН легкой степени не определен. Перед началом лечения необходимо помнить о возможном увеличении количества побочных эффектов у пациентов, получавших ранее базисные препараты для лечения ревматоидного артрита, обладающие гепато- и гематотоксическими действиями. Активный метаболит лефлуномида — А771726 характеризуется длительным периодом полувыведения — 1–4 нед. Могут возникнуть серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции), даже при прекращении лечения лефлуномидом. Поэтому при возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата (например метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания»: колестирамин — 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней; в качестве альтернативы — 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в сутки в течение 11 дней. Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, при лечении лефлуномидом, большинство которых наблюдалось в первые 6 мес лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько факторов риска, необходимо точно выполнять рекомендации по наблюдению пациентов в процессе лечения. Необходим контроль активности АлАТ перед началом терапии, а затем каждый месяц в течение первых 6 мес лечения, с последующим контролем 1 раз каждые 2–3 мес. Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АлАТ: при подтвержденном превышении верхней границы нормы АлАТ в 2–3 раза — снижение дозы с 20 до 10 мг/сут (возможно продолжение приема лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя); если 2-, 3-кратное превышение верхней границы нормы АлАТ сохраняется или если имеется подъем уровня АлАТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен и начата процедура «отмывания». В период лечения рекомендуется воздержаться от приема этанола (повышение риска гепатотоксичности). Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, необходимо проводить до начала лечения, а также каждые 2 нед в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед после завершения лечения. У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушениями функции костного мозга или с риском развития таких нарушений возрастает опасность возникновения гематологических нарушений. При возникновении подобного рода явлений следует использовать процедуру «отмывания» для снижения уровня А771726 в плазме крови. При развитии тяжелой гематотоксичности необходимо прекратить прием лефлуномида и любого другого сопутствующего препарата, угнетающего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания». В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида. Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных и/или слизистых реакций необходимо отменить прием лефлуномида и любого другого связанного с ним препарата и немедленно начать процедуру «отмывания» (в подобных случаях оно имеет существенное значение), повторное назначение противопоказано. Препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммунодепрессивными свойствами, повышают риск развития различных инфекций. Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания необходимо прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания». Необходимо тщательно наблюдать за больными с выраженной туберкулиновой реактивностью из-за риска реактивации туберкулеза. Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать уровень АД. Отсутствуют экспериментальные данные о риске фетотоксичности при использовании лефлуномида мужчинами. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании потомства необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в день в течение 11 дней. Мужчины, получающие лечением лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции. Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. В случае подозрения на наступление беременности необходимо незамедлительно сообщить об этом врачу. Врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью процедуры «отмывания» препарата при подозрении на беременность поможет снизить риск, которому подвергается плод. В случае если женщина, принимающая лефлуномид, хочет забеременеть, рекомендуется следовать одной из ниже указанных процедур, чтобы удостовериться в том, что плод не подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л). Период ожидания: допускается, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Предполагается, что концентрация может стать ниже 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови как минимум через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, риск тератогенного действия отсутствует. Далее следует процедура «отмывания». Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом как минимум в 14 дней. Оплодотворение возможно через 1,5 мес после установления концентрации активного метаболита ниже 0,02 мг/л. Необходимо воздерживаться от зачатия в течение 2 лет после прекращения лечения лефлуномидом. Если период ожидания примерно в 2 года при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно провести процедуру «отмывания» в профилактических целях. Возможно снижение контрацептивной активности пероральных противозачаточных средств в результате процедуры «отмывания» с колестирамином или активированным углем. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. В эксперименте показано, что лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко.

Купить Лефлуномид Канон таблетки покрытые оболочкой 20мг №30 в аптеках

Инструкция по применению

Лефлуномид таб п.о 20мг №30

Лекарственные формы таблетки 10мг таблетки 20мг Синонимы Арава Лефлайд Лефлуномид Элафра Группа Противовоспалительные средства разных групп Международное непатентованное названиеЛефлуномид Состав Активное вещество: лефлуномид 10 мг. Производители Канонфарма продакшн (Россия) Фармакологическое действиеФармакодинамика Лефлуномид принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом. Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит. Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4 — 6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4 — 6 месяцев. Фармакокинетика Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95 % препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Из-за очень длительного периода полувыведения (Т1/2) А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный прием препарата. В исследованиях с многократным применением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл. В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62 %. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo СYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени. Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно, за счет билиарной экскреции) и с мочой. (Т1/2) составляет около 2 недель. Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный (Т1/2) является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения. Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались. У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе. Побочное действиеСо стороны сердечно-сосудистой системы. Часто: умеренное повышение артериального давления; редко: выраженное повышение артериального давления; частота неизвестна: стенокардия, мигрень, ощущение сердцебиения, тахикардия, варикозное расширение вен, васкулит, вазодилатация. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: диарея, тошнота, рвота, заболевания слизистой ротовой полости (например, афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости; нечасто: нарушение вкусовых ощущений; очень редко: панкреатит; частота неизвестна: гингивит, кандидоз ротовой полости, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, диспепсия, колит, запор, метеоризм, мелена. Со стороны гепато-билиарной системы. Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гипербилирубинемия; редко: гепатит, холестаз, желтуха, холелитиаз; очень редко: тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность, острый некроз печени), которые могут быть фатальными. Со стороны органов дыхания. Часто: респираторные инфекции верхних дыхательных путей, кашель; редко: интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию и легочный фиброз) с возможным летальным исходом; частота неизвестна: астма, одышка, носовое кровотечение. Нарушения обмена веществ и питания. Часто: повышение креатинфосфокиназы (КФК); нечасто: гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; редко: повышение уровня лактатдегидрогеназы; частота неизвестна: гипоурикемия, сахарный диабет, гипертиреоидизм, периферические отеки. Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение, парестезии; нечасто: беспокойство; очень редко: периферическая нейропатия; частота неизвестна: тревожность, депрессия, сухость слизистой оболочки ротовой полости, нарушения сна, невралгия, неврит, повышенное потоотделение. Со стороны опорно-двигательного аппарата. Часто: тендовагинит; нечасто: разрыв сухожилий; частота неизвестна: артралгия, синовит, мышечные спазмы, артроз, некроз кости, бурсит, миалгия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: усиленное выпадение волос, алопеция, экзема, кожная сыпь (в том числе макулопапулезная), кожный зуд, сухость кожи; нечасто: крапивница; очень редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна: акне, контактный дерматит, грибковый дерматит, изменение цвета волос, простой герпес, опоясывающий лишай, поражение ногтей, нарушение пигментации кожи, изъязвление кожи. Со стороны иммунной системы. Часто: аллергические реакции; очень редко: серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек. Инфекции и инвазии. Редко: тяжелые инфекции (включая оппортунистические и сепсис), которые могут быть фатальными. Повышен риск возникновения инфекционных заболеваний, в частности, ринита, бронхита и пневмонии. Система кроветворения и лимфатическая система. Часто: лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл); нечасто: анемия, тромбоцитопения легкой степени (тромбоциты > 100 000/мкл); редко: панцитопения (по видимому за счет антипролиферативного действия), эозинофилия, лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл); очень редко: агранулоцитоз. Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов. Со стороны репродуктивной системы. Частота неизвестна: незначительное снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности. Со стороны почек и мочевыводящей системы. Частота неизвестна: инфекции мочевыводящей системы, почечная недостаточность, альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, поражение предстательной железы, учащенное мочеиспускание, вагинальный кандидоз. Со стороны органов чувств. Частота неизвестна: нечеткость зрительного восприятия, катаракта, конъюнктивит, нарушения вкуса. Общие. Часто: анорексия, потеря массы тела (обычно незначительная), астения; Частота неизвестна: лихорадка, слабость. Прочее. Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных, заболеваний увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов. Показания к применениюКак базисное средство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов; Активная форма псориатического артрита. Противопоказания Гиперчувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата; нарушения функции печени; тяжелый иммунодефицит (в том числе, синдром приобретенного иммунодефицита); значительные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита); тяжелые, неконтролируемые инфекции; умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин, ввиду малого опыта клинического наблюдения); тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме); у беременных или женщин детородного возраста, не пользующихся методами надежной контрацепции, в период лечения лефлуномидом и до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом; в период грудного вскармливания (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»); детский возраст (младше 18 лет), в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности. Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости применения надежных средств контрацепции. Способ применения и дозировкаЛечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Таблетки необходимо принимать вне зависимости от приема пищи, глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Лечение лефлуномидом начинают с приема внутрь ударной дозы 100 мг один раз в день, в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуется прием от 10 мг до 20 мг лефлуномида один раз в день, при псориатическом артрите — 20 мг 1 раз в день. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4 — 6 недель и может нарастать в дальнейшем до 4 — 6 месяцев. Не требуется никакой корректировки дозы для пациентов старше 65 лет. Передозировка Симптомы. Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до пяти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии побочных реакций. Возникающие побочные реакции были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися побочными реакциями были диарея, боли в животе, лейкопения, анемия и повышение показателей тестов функционального состояния печени. Лечение. В случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме примерно на 40 % через 24 часа, и на 49-65 % через 48 часов. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37 % через 24 часа, и на 48 % через 48 часов. Данные процедуры можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и ХАПД указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа. Взаимодействие Усиление побочных эффектов может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания». У пациентов с ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10 — 20 мг в сутки) и метотрексатом (10 — 25 мг в неделю). Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется одновременный прием колестирамина или активированного угля, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа. Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом. Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), пиковые уровни А771726 возросли примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой «концентрация-время» существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при совместном применении лефлуномида и НПВП, метаболизирующихся CYP2C9. С особой осторожностью следует применять лефлуномид вместе с другими препаратами, не являющимися НПВП, метаболизирующимися с помощью CYP2C9, такими как фенитоин, варфарин и толбутамид. Сообщалось об увеличении показателя протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина. В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта противозачаточных средств обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью соответствовала предусмотренному диапазону. В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комбинированной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний. Вакцинация. Нет никаких клинических данных относительно действенности и безопасности вакцинации в условиях лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный Т1/2 лефлуномида после отмены препарата. Особые указанияПрименение во время беременности и в период грудного вскармливания. Лефлуномид нельзя применять беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и определенное время после этого лечения. До начала лечения препаратом необходимо убедиться в отсутствии беременности. Пациенток необходимо информировать, что как только наступает задержка месячных или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. В случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке месячных снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида. Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л). Период ожидания. Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания. После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, не ожидается никакого тератогенного риска. Процедура «отмывания». Колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней; в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней. Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения. Необходимо проинформировать женщин детородного периода о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях. И колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты переходят в грудное молоко, поэтому женщины, кормящие грудью, не должны принимать препарат. Лефлуномид может применяться у пациентов только после тщательного медицинского обследования. Процедура «отмывания». Процедура «отмывания» проводится по следующей схеме: -колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней; -в качестве альтернативы — 50 г активированного угля, измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней. Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Прием препарата может сопровождаться головной болью, головокружением. В связи с этим пациентам, принимающим лефлуномид, следует проявлять осторожность при управлении опасными механическими средствами, в том числе автомобилем. Условия храненияХранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 С.

Взаимодействия препарата Лефлуномид

В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Не известен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например метотрексатом) нежелательны. Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний. Следует соблюдать осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся под действием CYP 2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВП. Увеличение выраженности побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без периода «отмывания». У больных ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10–20 мг/сут) и метотрексатом (10–25 мг/нед). Колестирамин или активированный уголь быстро и значительно снижают концентрацию А771726 в плазме крови. Возможно совместное применение с НПВП и ГКС. Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) максимальные концентрации А771726 возросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Не наблюдается снижения контрацептивного эффекта при совместном применении с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, при этом фармакокинетика А771726 не изменялась. Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом (не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами). Следует учитывать длительный период полувыведения препарата при планировании вакцинации живой вакциной после его отмены.

Развивающееся у больных ревматоидным артритом (РА) хроническое иммунное воспаление представляет собой динамичный процесс, особенности которого меняются с течением времени. Не исключено, что такая трансформация может быть во многом связана с изменением свойств морфологического субстрата болезни. Прогрессирование хронического артрита сопровождается выраженной пролиферацией синовиальной оболочки воспаленных суставов за счет накопления в ней воспалительных клеток, образующих массивные инфильтраты, и развития сосудистого русла. В результате такого преобразования синовия фактически превращается в особый орган, обладающий известной автономностью и вырабатывающий биологически активные продукты, которые поддерживают хроническое течение воспаления и опосредуют деструкцию сустава. Наличие таких тканевых структур может способствовать возникновению необратимых изменений суставов и формированию резистентности к проводимой медикаментозной терапии.

Исследования последних лет показали, что эффективность базисных противоревматических препаратов напрямую зависит от длительности РА. Активное лечение, назначенное на самых ранних этапах болезни, способно резко затормозить ее прогрессирование и значительно улучшить прогноз. В этот период заболевание наиболее восприимчиво к медикаментозному воздействию. Вероятно, более высокая чувствительность к терапии может быть связана с отсутствием значительной пролиферации синовиальной оболочки суставов на ранней стадии артрита. Поэтому данный период заболевания сейчас привлекает самое пристальное внимание клиницистов.

В настоящее время понятие ранней стадии РА трактуется неоднозначно. Разные авторы определяют ее как промежутки времени от нескольких месяцев до нескольких лет. Некоторые специалисты выделяют первые 3 месяца болезни как очень раннюю стадию. Научные исследования, которые проводятся в рамках проблемы раннего артрита, посвящены прежде всего решению двух тесно связанных между собой вопросов. Во–первых, изучаются возможности установления достоверного диагноза, а во–вторых, отрабатываются подходы к назначению оптимального для данного периода болезни варианта терапии.

Критерии ранней диагностики РА

До настоящего времени не существует какого–либо теста или признака, который позволил бы однозначно подтвердить или исключить диагноз РА. Диагностика данного заболевания основана на выявлении совокупности наиболее типичных проявлений. На сегодняшний день считается, что достоверный диагноз может быть установлен только в тех случаях, когда картина болезни соответствует критериям, предложенным в 1987 г. Американской коллегией ревматологов (АКР). Согласно этим рекомендациям, для верификации диагноза РА требуется присутствие достаточного количества четко определенных признаков, причем некоторые из них должны сохраняться не менее 6 недель. Между тем показано, что возможность существенно улучшить отдаленный прогноз РА может быть упущена, если не назначить адекватное лечение в первые 12 недель от начала болезни [1]. Вероятно, для клинической практики особый интерес могло бы представлять выделение в качестве ранней именно этой стадии РА. В развернутой фазе клиническая картина обычно бывает вполне характерной: при обследовании больного можно обнаружить достаточное количество специфичных изменений, и диагноз особых сомнений не вызывает. На ранней же стадии симптоматика зачастую не столь выразительна и в целом ряде случаев необходимого количества диагностических критериев обнаружить не удается.

У таких пациентов диагноз может быть установлен лишь предположительно. При этом нельзя исключать возможность ошибки. У некоторых из этих больных изменения суставов теоретически могут быть связаны с заболеваниями, которые не требуют использования базисных препаратов, рекомендуемых для лечения РА. Конечно, назначение их в подобных случаях представляется нежелательным, поскольку они способны вызывать достаточно серьезные побочные реакции. Однако неблагоприятные последствия, связанные с запоздалым началом терапии, могут быть гораздо тяжелее, чем потенциальный риск лекарственных осложнений. Поэтому назначение базисного препарата на ранней стадии может быть вполне оправданно даже в тех случаях, когда диагноз не удается подтвердить по критериям АКР.

В то же время следует подчеркнуть, что такое решение должен принимать квалифицированный врач–ревматолог, имеющий опыт ведения подобных пациентов. Такой специалист способен гораздо более достоверно оценить особенности нарушений со стороны опорно–двигательного аппарата, имеющиеся у каждого конкретного больного. Он может вполне надежно определить реальную угрозу развития в перспективе прогрессирующего деструктивного артрита. Поэтому сделанный им выбор можно считать оптимальным для данной клинической ситуации. Не так давно были предложены критерии, которые помогают врачам, не имеющим достаточного опыта в данной области, распознавать пациентов с высоким риском развития РА, чтобы направить их на консультацию к специалисту–ревматологу [1].

Сами по себе эти критерии не позволяют автоматически поставить диагноз РА, но с учетом особенностей такой симптоматики опытный специалист может в каждом конкретном случае оценить, насколько вероятен этот диагноз у данного больного, и решить вопрос о назначении базисной терапии. Пациента необходимо направить к ревматологу при наличии трех и более припухших суставов, поражении пястно–фаланговых или плюснефаланговых суставов (обнаруженном при помощи теста “поперечного сжатия”), утренней скованности, которая продолжается не менее 30 минут. Нужно помнить, что использование мощных противовоспалительных препаратов может за очень короткий срок полностью подавить симптоматику РА, особенно на ранней стадии. Поэтому не следует назначать пациенту глюкокортикоиды до тех пор, пока диагноз РА не будет подтвержден специалистом.

На ранней стадии артрита очень яркий эффект может быть достигнут и при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов. Поэтому в сомнительных ситуациях их можно на время отменить, чтобы получить более достоверную информацию о картине болезни. Само по себе отсутствие на ранней стадии таких характерных признаков РА, как наличие ревматоидного фактора в сыворотке крови и костные эрозии на рентгенограммах, ни в коем случае не позволяет исключать диагноз этого заболевания. Наличие этих изменений в начале болезни является неблагоприятным прогностическим признаком и требует назначения более активной терапии.

Базисные средства – обязательный компонент в лечении РА

На сегодняшний день не существует лекарства, которое позволило бы полностью излечить РА. Терапия проводится постоянно, в течение всей жизни больного. Воспалительный процесс при этом заболевании отличается устойчивостью к медикаментозному воздействию. Для такой резистентности больному приходится назначать одновременно несколько лекарств, причем базисные средства являются обязательным компонентом этого комплекса. Медикаменты данного класса принято разделять на традиционные и биологические. Все они эффективны лишь у части больных и, кроме того, способны вызывать побочные реакции.

По данным клинических испытаний, каждый из базисных препаратов, как традиционных, так и биологических, позволяет добиваться ощутимого улучшения примерно у 60 % больных, но заранее предсказать результат невозможно – его можно оценить лишь в процессе лечения. Выбор препарата для базисной терапии проводится с учетом эффективности этих средств, риска нежелательных явлений и стоимости лечения. Поскольку назначение биологических средств связано с опасностью возникновения серьезных инфекционных осложнений и требует очень больших затрат, считается, что их использование обычно может быть оправданно лишь при недостаточной эффективности традиционных базисных препаратов [2]. В настоящее время в качестве первого базисного средства на ранней стадии РА наиболее широко применяется метотрексат (МТ).

Большое количество посвященных МТ публикаций, появившихся в 1980–1990–х гг., обеспечили ему широкую известность. В этот период были разработаны и начали регулярно применяться на практике стандартные количественные методы, позволяющие достоверно оценивать динамику воспалительных изменений и скорость прогрессирования деструкции суставов на фоне проводимой терапии. Использование таких методов при проведении клинических исследований дало возможность наглядно продемонстрировать высокую клиническую эффективность МТ и его достоверный антидеструктивный потенциал. Эти сообщения привлекли внимание специалистов, и препарат был опробован на очень большом клиническом материале, продемонстрировав наряду с хорошей эффективностью вполне удовлетворительную переносимость. Накопленный опыт практического применения МТ позволил отработать стандартные методы мониторинга побочных реакций, которые сейчас хорошо известны всем ревматологам и, как правило, позволяют избегать серьезных осложнений. Высокая эффективность и вполне удовлетворительная переносимость МТ в сочетании со сравнительно невысокой стоимостью позволили ему стать препаратом выбора для лечения РА и занять лидирующее положение среди медикаментов своего класса. В настоящее время МТ считается золотым стандартом базисной терапии РА [3].

Клинико–фармакологическая характеристика лефлуномида

Лефлуномид (ЛФ; Арава) появился в клинической практике в 1998 г., когда МТ уже прочно занимал ведущие позиции среди базисных препаратов. Клиническое применение ЛФ пока еще сдерживается его сравнительно высокой стоимостью, хотя по своим параметрам он может быть вполне разумной альтернативой МТ, прежде всего на ранней стадии РА.

Фармакодинамика

По механизму действия и МТ, и ЛФ являются антиферментными препаратами. МТ реализует свой эффект за счет ингибирования ферментов, участвующих в метаболизме фолиевой кислоты. Лечебное действие ЛФ связано с подавлением активности дигидрооротатдегидрогеназы, которая обеспечивает выработку пиримидиновых нуклеотидов [4]. Их недостаток приводит к нарушению синтеза ДНК и РНК в лимфоцитах, уменьшению пролиферации этих клеток и снижению продукции антител. В результате уменьшается активность аутоиммунных реакций, поддерживающих хроническое течение воспалительного и деструктивного процессов, развивающихся в пораженных суставах больных РА. Помимо отчетливого иммунодепрессивного действия ЛФ обладает также собственно противовоспалительной активностью. Она не зависит от его влияния на иммунную систему и опосредована ингибированием циклооксигеназы–2 в сочетании с уменьшением высвобождения гистамина. Наличие такого комбинированного эффекта привлекло к себе внимание уже на самых ранних этапах изучения ЛФ, поэтому он изначально разрабатывался как препарат для лечения РА. Проведение клинических испытаний с участием ревматологических центров многих стран позволило за короткий срок накопить обширный клинический материал и разработать оптимальную схему лечения, очень удобную для практического использования.

Фармакокинетика

Уникальные фармакокинетические параметры ЛФ, с одной стороны, обеспечивают быстрое его накопление и устойчивое поддержание терапевтической концентрации в организме, а с другой – позволяют при необходимости быстро вывести препарат. Исходно ЛФ не обладает существенной терапевтической активностью, но в стенке кишечника и в печени превращается в активный метаболит – терифлуномид (А771726). Концентрация А771726 достигает максимума через 6–12 часов после приема ЛФ внутрь [5]. Относительная биодоступность составляет 82 % для таблеток по 100 мг и 94 % для таблеток по 10 мг. Индивидуальная вариабельность данного параметра – 13,7 %. Прием ЛФ с пищей снижает скорость его абсорбции, но не влияет на биодоступность. При использовании в качестве поддерживающей дозы 20 мг/сут средняя концентрация А771726 в плазме стабилизируется на уровне приблизительно 35 мг/л. Стабильная концентрация в плазме достигается примерно через 7 недель. Длительный период полувыведения А771726 позволяет быстрее достичь стабильной концентрации при использовании в первые 3 дня лечения насыщающей дозы 100 мг/сут.

А771726 медленно выводится с калом и мочой. В течение первых 96 часов преобладает почечный путь выведения, затем – кишечный. К 28–му дню 43 % принятой дозы выводится с мочой и 48 % – с калом. Низкая скорость выведения препарата объясняется прежде всего тем, что основная часть метаболита А771726, поступающего из циркуляции в просвет кишечника, всасывается обратно в кровоток. Назначение активированного угля или холестирамина ускоряет выведение А771726 из плазмы за счет связывания его в кишечнике и нарушения рециркуляции. Прием холестирамина по 8 г 3 раза в день или активированного угля по 50 г 4 раза в день снижает концентрацию А771726 на 40 и 37 % за 24 часа и на 49–65 и 48 % за 48 часов соответственно. Период его полувыведения при этом уменьшается до 1–2 дней.

Режимы дозирования

Разработанная для ЛФ методика клинического применения значительно удобнее, чем общепринятая схема лечения с использованием МТ. Существенным недостатком МТ является необходимость эмпирического подбора эффективной терапевтической дозировки. Лечение начинают с небольшой дозы (7,5–10 мг в неделю). После 2–3 месяцев регулярной терапии врач оценивает степень достигнутого улучшения и при необходимости увеличивает дозу препарата. Пока еще не существует четких нормативных рекомендаций по оценке эффективности лечения. Каждый специалист оценивает эффект совершенно произвольно, исходя в основном из своего личного опыта. В результате время, которое тратится на подбор адекватной дозы, значительно увеличивается. Зачастую необходимая коррекция дозы не проводится вообще или проводится с большим опозданием, и возможность радикального улучшения отдаленного прогноза болезни может быть упущена.

Схема лечения ЛФ максимально стандартизована и позволяет подавлять активность РА в кратчайшие сроки. Обычно в первые 3 дня ЛФ назначается в дозе 100 мг/сут, после чего больной продолжает принимать его по 20 мг/сут. При хорошей переносимости дальнейшая коррекция дозы не требуется. Не следует уменьшать дозу или прерывать лечение после снижения активности болезни и улучшения самочувствия пациента, поскольку это неизбежно приведет к обострению заболевания. Если возникают побочные реакции, доза ЛФ может быть уменьшена вдвое (до 10 мг/сут). Препарат Арава выпускается в виде таблеток по 10, 20 и 100 мг. Таблетки по 100 мг расфасованы по три штуки, и больной принимает их по одной в день в течение первых 3 дней лечения. Таблетки по 20 мг расфасованы по 30 штук и назначаются по одной в день постоянно в качестве поддерживающей терапии. Таблетки по 10 мг предназначены для тех пациентов, которые плохо переносят препарат. Они также назначаются по одной в день постоянно. Если возникает необходимость снижения дозы, а таблетки по 10 мг на данный момент в продаже отсутствуют, больной может принимать Араву по 20 мг/сут через день. Поскольку ЛФ сохраняется в организме в течение длительного срока, такая схема приема позволяет поддерживать ту же концентрацию активного метаболита, что и назначение препарата по 10 мг/сут.

В последнее время при назначении Аравы врачи нередко отступают от классической схемы и начинают терапию с дозы 20 мг/сут. Это увеличивает промежуток времени, необходимый для получения оптимальной концентрации, и может несколько отдалить появление клинического улучшения, но в известной степени снижает риск возникновения побочных реакций. В целом ряде случаев подобная тактика может быть вполне оправданна. Многим больным снижение скорости накопления препарата облегчает процесс адаптации к нему и позволяет избегать нежелательных явлений, которые могут быть связаны с ускоренной перестройкой метаболических процессов. Это особенно актуально для пожилых и ослабленных пациентов, а также при наличии сопутствующей патологии.

Однако на ранней стадии РА скорость накопления активного метаболита ЛФ, вероятно, может иметь особое значение для получения желаемого результата и улучшения прогноза болезни в целом. Поэтому классическая схема лечения с использованием высоких доз ЛФ в первые 3 дня представляется предпочтительной. Нередко в силу ряда причин (запоздалое обращение пациента за медицинской помощью, недостаточно типичная картина болезни, позднее направление больного на консультацию к специалисту и т. д.) решение вопроса о назначении адекватной терапии на ранней стадии РА затягивается. В подобных ситуациях ЛФ, способный обеспечить эффект в кратчайший срок, может оказаться незаменимым. Использование в первые 3 дня лечения высокой насыщающей дозы позволяет резко ускорить действие препарата и получить эффект значительно раньше, чем при использовании других традиционных базисных препаратов, включая МТ. При этом пациенты нередко отмечают явное улучшение самочувствия уже на 1–й неделе лечения. Не исключено, что ЛФ способен менять прогноз болезни не только в первые 3 месяца от ее начала, но и в несколько более поздние сроки.

Побочные эффекты

По частоте и тяжести побочных реакций ЛФ не имеет существенных отличий от МТ. В целом больные переносят его вполне удовлетворительно. К числу наиболее частых побочных эффектов ЛФ относятся диарея, повышение активности трансаминаз, алопеция, кожные высыпания, тошнота. Другие нежелательные явления встречаются довольно редко. Указанные изменения могут значительно уменьшаться или исчезать при снижении дозы ЛФ до 10 мг/сут. Тем не менее у ряда больных (14–19 %) лечение препаратом приходится прекращать.

Поскольку ЛФ, как и МТ, может вызывать повышение активности ферментов печени, при проведении лечения требуется аналогичный лабораторный контроль. Следует ежемесячно определять активность трансаминаз (АСТ и АЛТ). Чаще наблюдается повышение АЛТ – более чувствительный показатель нежелательного действия ЛФ на печень. Активность АЛТ необходимо оценивать до назначения препарата и затем контролировать ежемесячно. При повышении уровня АЛТ в 2–3 раза по сравнению с верхней границей нормы следует повторить исследование и в случае подтверждения результата снизить дозу ЛФ до 10 мг/сут. Если, несмотря на снижение дозы, сохраняется 2–3–кратное увеличение активности АЛТ или она повышается более чем в 3 раза по сравнению с нормой, следует прекратить лечение и провести процедуру “отмывания”. Назначаются активированный уголь или холестирамин, которые обеспечивают ускоренное выведение ЛФ из организма и снижение его концентрации в плазме ниже уровня, доступного для определения (< 0,02 мг/л).

В редких случаях ЛФ может вызывать цитопении. Вероятность их развития несколько возрастает при его использовании в сочетании с МТ. Поэтому пациенты, которые получают ЛФ, нуждаются в регулярном контроле содержания лейкоцитов и тромбоцитов в крови. В первые 6 месяцев лечения такой контроль рекомендуется проводить ежемесячно, а затем – 1 раз в 6–8 недель.

Клинические исследования и опыт применения лефлуномида

Наиболее крупное контролируемое двойное слепое испытание, в котором сопоставлялась эффективность и переносимость базисной терапии с использованием МТ и ЛФ, проведено у 999 больных, наблюдавшихся в 117 медицинских центрах Европы и Южной Африки [6]. В этом исследовании 501 больной принимал ЛФ и 498 – МТ. Следует подчеркнуть, что только 10 % пациентов, получавших МТ, одновременно принимали фолиевую кислоту. После 1–го года лечения 20 %–ный ответ по критериям АКР достоверно чаще регистрировался у больных, получавших МТ, но после 2–го года лечения эти различия исчезали. По итогам двухлетнего наблюдения динамика основных клинических показателей активности на фоне лечения МТ и ЛФ существенно не различалась. Прогрессирование рентгенологических изменений также было сходным в обеих группах. Однако время, за которое достигнуто достоверное улучшение по критериям АКР, на фоне лечения ЛФ было значительно короче, чем при использовании МТ (74 ± 80 и 101 ± 92,5 дня соответственно).

Более быстрое действие ЛФ подтверждается и результатами магнитно–резонансной томографии. Reece R.J. и соавт. выполняли томографию воспаленных коленных суставов у 39 больных РА, 18 из которых получали ЛФ и 21 – МТ. Исследование выполнялось до и через 4 месяца после назначения терапии. При этом ЛФ обеспечивал достоверно более значительное уменьшение выраженности воспалительных изменений синовиальной оболочки, чем МТ [7].

В последние годы практика использования фолиевой кислоты для предупреждения нежелательных явлений, связанных с назначением МТ, получает все большее распространение. Такую сочетанную терапию предлагается использовать как стандартный метод применения МТ [8]. Между тем, по данным исследования, которое проводилось в 42 центрах США и Канады, МТ, назначавшийся в сочетании с фолиевой кислотой, заметно уступал ЛФ по эффективности [9]. В этом исследовании 182 больных получали ЛФ, 180 – МТ и 118 – плацебо. Все пациенты принимали фолиевую кислоту. На фоне лечения ЛФ, МТ и плацебо 20 %–ный ответ по критериям АКР зарегистрирован в 52, 46 и 26 % случаев соответственно, а 50 %–ный ответ наблюдался у 34, 23 и 8 % больных соответственно. Достоверных различий между группами, получавшими ЛФ и МТ, по этим параметрам не наблюдалось. В то же время оба препарата достоверно улучшали функцию суставов и качество жизни больных РА по сравнению с плацебо. ЛФ значительно превосходил МТ по влиянию на индекс утраты трудоспособности, продуктивность труда, а также на ряд показателей, характеризующих функцию суставов. При этом динамика функциональных показателей коррелировала с ответом по критериям АКР.

После 2 лет лечения ЛФ обеспечивал сохранение 20 %–ного ответа по критериям АКР в 79 %, а при использовании МТ – в 67 % случаев (р = 0,049); 50 %–ный ответ сохранялся в 56 и 43 % случаев (р = 0,053), а 70 %–ный ответ – в 26 и 20 % соответственно [10]. У больных, получавших ЛФ, деструктивные изменения суставов на первом году лечения развивались медленнее, чем при использовании МТ (р = 0,0499). Прогрессирование деструктивных изменений суставов на фоне лечения ЛФ и МТ в течение 2–го года существенно не различалось.

Несмотря на то что ЛФ и МТ обладают однонаправленным побочным действием, сочетание этих препаратов может быть с успехом использовано для комбинированной базисной терапии при недостаточной эффективности одного из них. Kremer J.R. и соавт., изучавшие эффективность такой комбинации, назначали ЛФ пациентам, которые без существенного клинического улучшения принимали МТ в дозе 10–20 мг в неделю [11]. При проведении комбинированной терапии доза МТ оставалась прежней. Лечение ЛФ начинали с насыщающей дозы 100 мг/сут в течение первых 2 дней, после чего больные принимали его по 10 мг/сут. При недостаточной эффективности доза ЛФ повышалась до 20 мг/сут, а при возникновении побочных реакций допускалось ее снижение до 10 мг через день. В целом больные хорошо переносили препараты и в большинстве случаев принимали ЛФ по 20 мг/сут. Такое лечение обеспечивало достоверное повышение эффективности по сравнению с монотерапией МТ. Позднее авторы отказались от использования насыщающей дозы и начинали лечение ЛФ с 10 мг/сут, повышая эту дозу по мере необходимости [12].

Терапия, проводившаяся по такой схеме, в целом была не менее эффективной, но реже вызывала повышение активности трансаминаз (лабораторный контроль при использовании комбинации ЛФ и МТ проводится так же, как и при монотерапии этими препаратами). Благоприятные результаты могут быть получены и при добавлении МТ больным, которые без существенного улучшения принимают ЛФ. Авторы, проводившие такое исследование, рекомендовали пациентам продолжать лечение ЛФ в прежней дозе (20 мг/сут) и добавляли к нему МТ по 5–7,5 мг в неделю [13].

Исследования последних лет показали, что ЛФ может успешно конкурировать с МТ в качестве основы для создания комбинаций базисных средств. Так, анализ результатов комбинированной базисной терапии ЛФ в дозе 20 мг/сут и циклоспорином по 2,5–5 мг/кг/сут показал, что такое сочетание давало достоверно более благоприятные результаты, чем монотерапия этими препаратами, без существенного повышения частоты побочных реакций [14]. Вероятно, одним из наиболее перспективных может быть сочетание ЛФ с биологическими препаратами. Уже накоплен достаточно большой опыт его использования в комбинации с инфликсимабом [15]. Добавление инфликсимаба к лечению больных, которые без существенного улучшения принимали ЛФ, обеспечивало значительное повышение эффективности проводимой терапии, причем переносимость такой комбинации была вполне удовлетворительной.

Накопленный к настоящему времени опыт практического применения ЛФ однозначно свидетельствует о том, что он может представлять серьезный интерес для использования в качестве препарата выбора на ранней стадии РА. Конечно, эти данные не позволяют сделать определенное заключение о явном преимуществе ЛФ или МТ. Однако они убедительно свидетельствуют о необходимости проведения масштабных исследований в условиях реальной клинической практики. Только такие работы могут обеспечить необходимый материал для разработки обоснованных рекомендаций по тактике базисной терапии, прежде всего по выбору оптимального препарата на ранней стадии РА, когда своевременная адекватная терапия способна серьезно изменить отдаленный прогноз заболевания.

Контролируемые испытания препарата, которые дают возможность обосновать его внедрение в клиническую практику, не позволяют решить всех задач, связанных с его применением, поскольку проводятся на ограниченных контингентах искусственно отобранных больных по жестко заданной схеме. По целому ряду вопросов результаты, полученные в двойных слепых испытаниях, скорее помогают сформулировать проблему и наметить пути ее дальнейшего изучения. Данные, необходимые для ее решения, могут быть получены лишь объединенными усилиями многих медицинских центров в рамках выполнения крупных общенациональных программ.

Примером такого плодотворного сотрудничества является российское исследование по изучению эффективности и переносимости ЛФ [16]. В этой работе приняли участие 68 специалистов–ревматологов из разных регионов России, которые наблюдали в общей сложности 414 больных РА. Материалы, полученные в ходе исследования, позволили обобщить первый значительный опыт применения ЛФ в условиях российских медицинских учреждений. Препарат назначался в дозе 100 мг/сут в течение первых 3 дней и далее – по 20 мг/сут. В качестве основного показателя активности заболевания и эффективности проводимой терапии использовался индекс DAS 28. Уже через месяц от начала терапии отмечалась достоверная положительная динамика клинических признаков активности РА, которая существенно возрастала на протяжении 6 месяцев лечения.

В целом по группе благоприятные результаты получены у 300 из 414 больных (73 %), начавших принимать препарат. У 83 (20 %) из них эффект по DAS 28 расценивался как хороший и у 217 (53 %) – как удовлетворительный. При этом положительная динамика клинических показателей воспалительной активности сопровождалась достоверным повышением качества жизни пациентов. У 62 (15 %) больных существенного улучшения достигнуть не удалось. Как правило, пациенты хорошо переносили проводимую терапию. Побочные эффекты зарегистрированы у 152 (37 %) больных. Наиболее часто встречались изменения со стороны желудочно–кишечного тракта (тошнота, диарея, боли в животе), повышение активности трансаминаз и кожные реакции (зуд, сыпь, выпадение волос).

ЛФ был отменен из-за побочных реакций у 52 (12 %) больных. Наиболее частой причиной отмены – у 19 больных – были кожные изменения. В 11 случаях препарат был отменен из-за диспепсических явлений (диарея, тошнота, боли в животе). У шестерых лечение прекращено в связи с повышением активности трансаминаз. Другие побочные реакции приводили к необходимости отмены ЛФ лишь в единичных случаях. После отмены препарата все побочные эффекты полностью купировались. У 100 пациентов отмены ЛФ не потребовалось и лечение было продолжено, но у 13 из них доза была снижена до 10 мг/сут.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день результаты отечественных и зарубежных исследований позволяют считать ЛФ одним из наиболее перспективных базисных препаратов. По своим клиническим и фармакоэкономическим показателям он представляется практически единственной реальной альтернативой МТ при лечении больных с ранней стадией РА в российских медицинских учреждениях.

Передозировка препарата Лефлуномид, симптомы и лечение

Данных относительно передозировки лефлуномида или вызванной им интоксикации у человека нет. Показано назначение колестирамина или активированного угля. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49–65% через 48 ч. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.

Список аптек, где можно купить Лефлуномид:

• Москва
• Санкт-Петербург