Описание препарата МЕТОТРЕКСАТ-ЭБЕВЕ (METOTREKSAT-EBEVE)
При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.
Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению его T1/2, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).
При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.
При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.
При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.
При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.
Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.
При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при «первом прохождении» через печень.
Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.
У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.
При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4 кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.
При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.
Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.
После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.
При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.
Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.
Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.
Метотрексат-Эбеве Раствор, шприц, 1 шт, 0,75 мл, 7,5 мг, для инъекций
Побочное действие
По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥ .1/10), часто (от ≥ .1/100 до меньше 1/10), нечасто (от ≥ .1/1000 до меньше 1/100), редко (от ≥ .1/10 000 до меньше 1/1000), очень редко ( меньше 1/10 000) . частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным. Со стороны системы кроветворения: часто — угнетение функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) . нечасто — панцитопения . очень редко — тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз . частота неизвестна — мегалобластная анемия. Со стороны центральной нервной системы: часто — сонливость, головная боль, утомляемость . нечасто — депрессия, спутанность сознания, изменение настроения . редко — при применении метотрексата в низких дозах — транзиторные небольшие нарушения когнитивных функций, необычные ощущения в области черепа . очень редко — боль, миастения или парестезии в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), эпилептические припадки, менингизм, паралич, бессонница. Со стороны органов чувств: часто — нарушения зрения . нечасто — раздражение глаз . редко — конъюнктивит. Со стороны дыхательной системы: часто — хронический интерстициальный пневмонит (симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, укорочение дыхания, повышение температуры тела) . нечасто — альвеолит, плевральный выпот . редко — фиброз легких, пневмоцистная пневмония, бронхиальная астма . очень редко — плевральная боль и утолщение листков плевры (при лечении метотрексатом в высоких дозах), острый отек легких. Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит, тошнота, воспаление слизистых оболочек, потеря аппетита, диспепсия, анорексия, значительное увеличение активности печеночных трансаминаз . часто — диарея, изъязвление слизистой ротовой полости . нечасто — энтерит, рвота, цирроз печени, фиброз печени, стеатоз печени . редко — изъязвление слизистой оболочки ЖКТ . очень редко — синдром мальабсорбции, токсический мегаколон. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — воспаление и изъязвление мочевого пузыря, нарушение функции почек, расстройства мочеиспускания . редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса. Со стороны кожных покровов: часто — экзантема, эритема, зуд . нечасто — фоточувствительность, алопеция, опоясывающий лишай, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница . редко — усиление пигментации . очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При воздействии ультрафиолетовой радиации усиление псориатических поражений кожи, усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез и гидраденит. Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — васкулит, кровотечения различной локализации . нечасто — выпот в полость перикарда . редко — тампонада сердца, носовые кровотечения. Со стороны иммунной системы: очень часто — снижение сопротивляемости к инфекциям, фарингит . нечасто — гипогаммаглобулинемия . редко — сепсис . очень редко — анафилактические реакции, увеличение числа ревматоидных узелков. Со стороны репродуктивной системы: нечасто — изъязвление и воспаление влагалища . очень редко — потеря либидо, импотенция, олигоспермия, расстройства менструального цикла, влагалищные выделения. Прочие: часто — озноб, недомогание, лихорадка, некроз . редко — ухудшение заживления ран. При в/м введении — ощущение жжения или повреждение тканей (образование стерильного абсцесса, деструкция жировой ткани) в месте инъекции . очень редко — доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы), лимфомы, которые в некоторых случаях регрессируют после отмены метотрексата . частота неизвестна — диабет, другие метаболические нарушения, внезапная смерть. Неблагоприятные реакции при интратекальном введении метотрексата Острые: химический арахноидит, проявляющийся головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью мышц задней части шеи и лихорадкой. Подострые: парез (обычно транзиторный), параплегия, нарушение функции мозжечка. Хронические: лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся раздражительностью, спутанностью сознания, атаксией, мышечной пластичностью, иногда конвульсиями, деменцией, сонливостью, коматозным состоянием, в редких случаях с летальным исходом. При комбинировании лучевой терапии на область черепа и интратекального введения метотрексата возрастает частота случаев развития лейкоэнцефалопатии.
Метотрексат-СЗ
Регистрационный номер
ЛСР-003881/08
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: метотрексат 2,5 мг вспомогательные вещества: ядро — лактоза (сахар молочный) — 51,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 55,0 мг, кальция стеарат -1,0 мг, кросповидон (коллидон CL, CL-M) -1,0 мг, повидон (коллидон 30) — 7,0 мг, тальк — 2,5 мг; оболочка — Опадрай II (серия 85) (спирт поливиниловый, частично гидролизованный — 1,76 мг, тальк — 0,8 мг, титана диоксид — 0,7668 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) — 0,4940 мг, лецитин (соевый) — 0,14 мг, алюминиевый лак на основе кармуазина — 0,0204 мг, алюминиевый лак на основе понсо — 0,0164 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина — 0,0024 мг).
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от розового до темно- розового цвета, круглые двояковыпуклые. На изломе таблетки желтого цвета с возможными вкраплениями оранжевого или белого цвета.
Код АТХ
[ L01BA01 ]
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Противоопухолевое, цитостатическое средство группы
антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении
дигццрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносуп рессивным действием.
Фармакокинетика.
Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м; всасывается хорошо, средняя биодосгупность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2 (полагают, вследствие насыщения). У детей абсорбция колеблется от 23 до 95%.
Время достижения максимальной концентрации (С „,.) — 1-2 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Ст,>. Связь с белками плазмы — около 50%.
При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через ГЭБ. Проникает в грудное молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дищцрофолатредуктазу и синтезтимццина.
Период полувыведения в начальной фазе составляет 24 ч, а в конечной фазе- 3-10 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.
Показания к применению
Метотрексат в таблетках применяется при использовании низких доз для лечения трофобластических опухолей, острого лимфобластного лейкоза и неходжкинских лимфом и далеко зашедших стадий грибовидного микоза, тяжелых форм псориаза, а также при ревматоидном артрите, когда неэффективны другие методы терапии.
Противопоказания
Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах, в том числе гипоплазии костного мозга, лейкопении, тромбоцитопении, анемии, при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет С осторожностью: при асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, фибковой или бактериальной природы.
Способ применения и дозы
Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.
Трофобластические опухоли:
— 15-30 мг внутрь, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
— по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300400 мг.
Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):
— по 3,3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 2раза в неделю или 2,5 мг/кг кавдые 14 дней.
Неходжинские лимфомы(в составе комплексной терапии):
— по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю;
— по 7,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней Ревматоидный артрит:
начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 часов. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Оптимальная длительность терапии не известна При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10- 30 мг/м2/нед (0,3-1 мг/кг).
Псориаз:
терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Грибоеидный микоз:
по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: панцитопения,
лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), тромбоцитопения, анемия, агранулоцитоз, эозинофилия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит, редко — энтерит, диарея, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из желудочно-кишечного тракта, в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении)
— нарушение функции печени, повышение активности “печеночных» трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая дистрофия печени, панкреатит.
Со стороны нервной системы: энцефалопатия (у больных, которые получали лучевую терапию на область черепа), повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, афазия, парез, гемипарез, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги и кома.
Со стороны мочевыделительной системы: цистит,
нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия), дизурия.
Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, снижение либидо/импотенция, изменение фертильности, тератогенные эффекты.
Со стороны дыхательной системы: хронический интерстициальный пневмонит, острый отек легких, легочный фиброз, пневмонит, альвеолит, бронхиальная астма, плевральный выпот.
Со стороны кожи и кожных придатков: кожная эритема и/ или сыпь, кожный зуд, крапивница, телеангиоэктазии, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, угри, шелушение кожи, фолликулит, алопеция (редко), повышенная фоточувствительность, обострение радиационного дерматита.
Со стороны органов чувств: конъюктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах), нарушение зрения.
Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия, геморрагический синдром, васкулит, артралгия/миалгия, перикардиальный выпот.
Передозировка
При случайной передозировке метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот — кальция фолинат. Введение кальция фолината следует начать по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
При одновременном применении высоких доз Метотрексата-СЗ с различными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен, токсичность метотрексата может усиливаться, и в ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВП не противопоказано.
Метотрексат повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или иццацциона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокуагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов. Одновременное использование сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, фенитоина, фенилбутазона, аминобензойной кислоты, пробенецида, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипццемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата. Метотрексат повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).
Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.
Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные могут снизить эффективность терапии метотрексатом.
Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.
Гематотоксические ЛС повышают риск развития гематотоксичности метотрексата. L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъязвление кожи. Метотрексат снижает клиренс теофилина.
У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи. Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.
Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.
Особые указания
Метотрексат-СЗ является цитотоксическим препаратом, поэтому необходимо соблюдать осторожность в обращении с ним.
Для профилактики токсичности в процессе лечения Метотрексатом- СЗ необходим периодический анализ крови (1 раз в неделю), определение содержания лейкоцитов и тромбоцитов, проведение печеночных и почечных функциональных тестов. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию Метотрексатом-СЗ необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита и к гибели больного вследствие прободения кишечника.
У больных с нарушенной функцией печени период выведения Метотрексата-СЗ увеличен, поэтому, у таких больных терапию следует проводить с особой осторожностью, с применением сниженных доз.
Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у больных с пониженной почечной функцией или с обезвоживанием, а также у больных, принимающих другие нефротоксические препараты.
Особое внимание следует уделять проявлениям токсического действия метотрексата на печень, которые не всегда находят отражение в результатах функциональных проб. Лечение не следует начинать или оно должно быть прекращено при обнаружении любых функциональных расстройств или отклонений при биопсийном исследовании печеночной ткани, которые присутствуют или развиваются в течение терапии. Эти нарушения проходят на протяжении двух недель, после чего возможно возобновление терапии по усмотрению лечащего врача.
В настоящее время отсутствуют рекомендации относительно сроков проведения биопсии печени у больных ревматоидным артритом: или в зависимости от кумулятивной дозы метотрексата, или длительности терапии.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции. Некоторые побочные действия препарата могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг.
По 10 или 30 таблеток в контурной ячейковой упаковке. По 50 таблеток в банке полимерной или во флаконе полимерном. Каждая банка или флакон, 5 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, 1, 2, 3, 4 контурные ячейковые упаковки по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Рецептурный препарат
Рецептурный препарат