Аллопуринол: инструкция по применению

Показания и противопоказания к приему Аллопуриронола

Основными показаниями к назначению медикаментозного средства являются следующие состояния:

Подагра и почечнокаменная болезнь (патологии, сопровождающиеся гиперурикемией).
Псориаз.
Гемобластозы (острые и хронические лейкозы, лимфосаркома).
Мочексилая нефропатия и сопутствующая почечная недостаточность.

Существует ряд абсолютных и относительных противопоказаний к приему Аллопуринола. К первым относятся:

Хроническая болезнь почек.
Острый приступ подагры.
Беременность и период грудного вскармливания.
Аллергические реакции на одно или несколько веществ, входящих в состав препарата.
Гемохроматоз.

Относительными противопоказаниями являются Сахарный диабет 1 и 2 типа, а также артериальная гипертензия с высоким сердечно-сосудистым риском.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПОДАГРЫ: ПРЕПАРАТЫ ВЫБОРА (Ч. 1)

Преферанская Нина Германовна

Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

В 1955 г. английский биохимик Эгон Орован (Egon Orovan) даже ввел термин «гении подагрического типа». Данная болезнь известна с древних времен — она была описана еще Гиппократом. , а в 1683 г. Томасом Сидеем были описаны симптомы подагры в «Трактате об отложении солей и водянке»: «Жертва отправляется в постель и ложится спать в полном здравии… Но около 2 часов ночи просыпается от сильнейшей боли … Вскоре появляется чувство холода, озноба… Спустя некоторое время боль достигает предела… Она как будто то скручивает, то разрывает связки, то кусает и грызет кость, точно собака… Пытка продолжается всю ночь… Облегчение, наконец, наступает, но лишь к следующему утру».

Подагра — заболевание, связанное с отложением в различных тканях организма кристаллов мочевой кислоты и ее солей (уратов), уменьшением ее выведения почками и повышением концентрации уратов в крови (гиперурикемия). Подагра поражает любые суставы: пальцев, кистей, локтей, коленей, ступней. Чаще всего от подагры страдают суставы пальцев ступни.

Уже давно устарел взгляд на нее как на «королевскую болезнь», или «болезнь богатых», заболевание выявляется в различных социально-экономических группах, При подагре возникают такие симптомы, как рецидивирующее острое воспаление (артрит), нестерпимая боль и образование подагрических узлов (тофусов). Тофусы — это те же отложения мочекислых солей, окруженные соединительной тканью. Чаще всего они появляются в области ушных раковин, но это только начало. Тофусы могут возникнуть в любом месте, и даже на внутренних органах.

Прямой связи между подагрой и гениальностью нет. Этот феномен можно объяснить тем, что в основе патогенеза лежит нарушение обмена пуриновых оснований. У человека основной продукт катаболизма пуриновых нуклеотидов (адениловой кислоты, аденозина, аденозинтрифосфорной кислоты, гуанозина и т.д.) — мочевая кислота. Мочевая кислота является слабой кислотой и существует в двух таутомерных формах: лактимная форма имеет ОН-кислотные центры и пиримидиновый атом азота – как основный центр. Содержание недиссоциированной формы и солей зависит от рН раствора. При физиологических значениях рН у мочевой кислоты может диссоциировать только один протон из трех (рК5,8). За счет перехода протона лактимная форма переходит в лактамную.

Мочевая кислота является двухосновной кислотой и образует соли — ураты, соответственно, с одним и двумя эквивалентами щелочи. Дигидроураты щелочных металлов не растворяются в воде и накапливаются в организме в виде кристаллов. В норме мочевая кислота, которая является конечным продуктом жизнедеятельности клеток, попадает в кровь и выводится главным образом почками с мочой. По статистике, при общем содержании в организме 1000 мг мочевой кислоты ежедневно 650 мг ее обновляется. Этого не происходит при гиперурикемии, в организме таких больных повышается продукция и снижается выведение из организма мочевой кислоты и ее солей. В крови определяется высокое содержание солей мочевой кислоты (у мужчин более 0,48 ммоль/л и у женщин — 0,38 ммоль/л). При гиперурикемии происходит нарушение почечного клиренса мочевой кислоты, что регистрируется более чем в 90% случаев.

Структура и действие солей мочевой кислоты идентичны производным пурина: 1,3,7–триметилксантину (кофеин), 3,7–диметилксантину (теобромин) и 1,3–диметилксантину (теофиллин), которые являются стимуляторами активности коры головного мозга (психостимуляторами). Таким образом, при подагре мозг постоянно пребывает в возбужденном состоянии, что способствует развитию феноменальных способностей.

Подагрой страдают мужчины в 20 раз чаще, т.к. у них сывороточный фон уратов в 2 раза больше, чем у женщин. Эта болезнь чаще возникает у лиц, страдающих ожирением, нефропатией и алкоголизмом, т.к. алкоголь повышает восприимчивость к болезни. Начинается заболевание, как правило, в возрасте 35−50 лет. У женщин подагра развивается после наступления менопаузы, и поэтому их пик заболеваемости приходится на возраст от 50 до 70 лет. Симптомы этого заболевания весьма неприятны. К характерным признакам относят повторяющиеся приступы острого воспаления суставов. Приступ начинается обычно неожиданно, чаще ночью, и характеризуется опуханием и покраснением суставов ног (чаще всего большого пальца), сильным болевым синдромом и высокой температурой (до 38–40°С). При взаимодействии кристаллов моноурата натрия с эндотелием, клетками сустава и лейкоцитами синтезируются провоспалительные цитокины и запускают каскад воспалительных процессов. Поскольку лейкоциты фагоцитируют кристаллы уратов, то последние разрушают лизосомальные мембраны лейкоцитов. В цитозоль выходят лизосомальные ферменты, разрушающие клетки, а продукты клеточного катаболизма вызывают воспаление и сильнейшие болевые ощущения.

Если подагру не лечить, приступы становятся чаще, а периоды обострения продолжительнее. Артрит обживает все новые и новые суставы, нередко поражаются почки и мочевыводящие пути. Заболевание прогрессирует в хронический подагрический артрит. Различают следующие ее формы:

первичная подагра (наследственная), связанная с наследственными дефектами ферментных систем;
метаболическая, когда в организме наблюдается гиперпродукция мочевой кислоты;
почечная – нарушение экскреции почками мочевой кислоты;
смешанная, при которой имеет место и то, и другое нарушение.

В развитии подагры выделяют четыре стадии:

острый подагрический артрит;
межприступная «интервальная» подагра и рецидивирующий артрит;
хронический подагрический артрит;
хроническая тофусная подагра.

Количество пациентов с подагрическими артритами во всех странах неуклонно растет. Повышается заболеваемость у женщин, что частично связано с увеличением продолжительности жизни в постменопаузе и прекращением урикозурического действия эстрогенов. Имеет значение и распространение патогенетически связанных с гиперурикемией заболеваний: артериальной гипертензии, сахарного диабета II типа. Влияние мочевой кислоты на артериальное давление связано с активацией симпатической, ренин-ангиотензин–альдостероновой, гормональной систем человека, регулирующих кровяное давление и объем крови в организме, приводят к изменениям в сосудах, в т.ч. почечных, и снижают уровень эндотелиально–релаксирующего фактора (NO). Высокий уровень мочевой кислоты становится фактором риска развития патологических процессов. У современного человека, потребляющего избыточное количество натрия хлорида (соль пищевая), гиперурикемия может привести к артериальной гипертензии. Гиперурикемия может возникать и при длительном применении лекарственных средств: диуретиков (гипотиазида, фуросемида), цитостатиков, кортикостероидов, НПВС (ацетилсалициловой кислоты). Гиперурикемия — один из компонентов метаболического синдрома наряду с эндотелиальной дисфункцией, инсулинорезистентностью, нарушениями обмена липидов. Метаболический синдром имеется более чем у 3/4 пациентов, страдающих подагрой. При таком сочетании не только увеличивается риск сердечно–сосудистых осложнений, но и ухудшается течение самого заболевания. Поэтому считать, что гиперурикемия связана лишь с подагрой и мочекаменной болезнью, неправильно. Распространение получила «бессимптомная» гиперурикемия (18%). Поэтому необходим регулярный контроль уровня мочевой кислоты в крови.

К сожалению, от подагры вылечиться полностью нельзя, но можно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Для этого необходимо не только изменить характер питания, но и подобрать правильную терапию.

Основная цель систематической терапии подагры — стойкое снижение концентрации мочевой кислоты в крови. Наиболее известный гипоурикемический препарат Аллопуринол

выпускается в таблетках по 0,1 и 0,3 г. Суточная доза ЛП зависит от тяжести подагры и уровня мочевой кислоты в крови. Ингибируя ксантиноксидазу, препарат уменьшает синтез мочевой кислоты. Снижается концентрация мочевой кислоты и ее солей в крови, а также их накопление в тканях. Окисляя пуриновые субстраты, ксантиноксидаза параллельно генерирует свободные радикалы и снижает окислительный стресс.

Для того чтобы избежать резкого снижения уровня мочевой кислоты, которое может спровоцировать острый приступ подагры, лечение начинают с небольшой дозы. Начальная доза препарата составляет 100 мг в сутки, затем ежедневно суточную дозу увеличивают на 100 мг и доводят до 200 или 300 мг при легких формах заболевания. При средней тяжести и тяжелых формах доза составляет 400–800 мг. Для уменьшения риска побочных эффектов и лекарственных взаимодействий (весьма вероятных у пациентов с подагрой и сопутствующими заболеваниями) необходимо определение целевого уровня мочевой кислоты в крови (менее 0,36 ммоль/л). На фоне лечения Аллопуринолом сывороточный уровень мочевой кислоты начинает снижаться в течение первых 2 дней и достигает стабильного максимального эффекта не ранее 7–10 дней. Стойкая и полная нормализация обычно наступает через 4–6 месяцев, после чего назначается поддерживающая доза – 100 мг в сутки. Одновременно снижается урикозурия, поэтому нет риска образования уратных камней в мочевых путях. Препарат можно применять и при наличии почечной патологии, но без выраженной почечной недостаточности.

Важно!

Аллопуринол нельзя применять для купирования острого подагрического артрита, он назначается только после снятия приступа. В межприступном периоде препарат принимают постоянно. Необходимость пожизненного лечения общепризнанно в случае артериальной гипертензии, сахарного диабета и др. хронических заболеваний. Нецелесообразно проводить комбинированное лечение подагры Аллопуринолом в сочетании с урикоэлиминаторами, т.к. при комбинированной терапии ускоряется элиминация оксипуринола (метаболита Аллопуринола) и понижается ингибирование ксантиноксидазы.

Согласно клиническим исследованиям неудовлетворительная переносимость Аллопуринола отмечается у 20% пациентов. Возможны реакции гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, зуд, кожные высыпания, крапивница, отек Квинке, васкулит), агранулоцитоз, эозинофилия, жалобы со стороны ЖКТ (диспепсия, диарея), гепатит, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность. Часто они возникают у пациентов с бессимптомной гиперурикемией (50% случаев), которая, по мнению большинства специалистов, не требует медикаментозной коррекции. Аллопуринол может вызывать сонливость и головокружение, поэтому необходимо воздерживаться от вождения автомобиля и работы с механизмами.

Аллопуринол блокирует пуриновый распад, уровень ксантина в крови и в моче возрастает, развивается ксантинемия и ксантинурия, которые могут оказать вредное воздействие на почки. В 20–50% случаев развивается уролитиаз и почечная недостаточность (18–25%). Развивается так называемая подагрическая нефропатия, и именно она чаще всего является причиной смерти больных. Если у пациента уже есть признаки нефропатии, назначать ему препараты, которые усиливают воздействие мочевой кислоты на почечную ткань, категорически запрещается

. Чтобы избежать образования ксантиновых камней в почках, необходимо не только обеспечивать обильное потребление жидкости (желательно щелочную столовую минеральную воду), диурез в пределах 2 л, но и создать нейтральную или слабощелочную реакцию мочи (в пределах 6,2–7,8). При увеличении диуреза снижается концентрация уратов в моче и уменьшается их наклонность к кристаллизации, а ощелачивание мочи сохраняет в растворенном состоянии ксантин и гипоксантин.

Аллопуринол

при совместном применении с
Ампициллином
и
Амоксициллином
повышает риск аллергических реакций, кожных проявлений и анафилактоидных реакций – при применении с
Каптоприлом
, замедляет метаболизм
Теофиллина
. При совместном применении с непрямыми антикоагулянтами или производными кумарина необходимо снизить дозы последних, т.к. возникает ингибирование метаболизма и увеличение их эффективности, необходим более частый контроль показателей свертывания крови. При применении препарата с
Азатиоприном
и
Меркаптопурином
повышается не только терапевтический, но и токсический эффект последних. При сочетании с большими дозами салицилатов уменьшается эффективность самого препарата.

Противопоказания к применению Аллопуринола

: гиперчувствительность, острый приступ подагры, выраженные нарушения функции печени, гемохроматоз, беременность, кормление грудью, детский возраст (кроме злокачественных заболеваний с гиперурикемией). С осторожностью применять при застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточностью, сахарном диабете, артериальной гипертензии.

Возможные побочные реакции и симптомы передозировки

Нежелательные явления при приеме Аллопуринола могут возникать со стороны различных органов и систем, поэтому следует классифицировать побочные эффекты по группам:

Со стороны чувствительных анализаторов: нарушения зрительных функций, амблиопия, аллергический конъюнктивит, извращение вкуса.
ЖКТ: диспепсический синдром, холестаз, увеличение размеров печени, гепатит, гепатонекроз.
ССС: урежение ЧСС, гипертония, васкулиты, перикардит.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: сонливость или бессонница, парезы, нарушения эмоционального состояния, невриты, парестезии.
Опорно-двигательный аппарат: боли в мышцах и суставах.
Органы кроветворения: анемия, тромбоцито-, лейко- и панцитопения.
Со стороны мочевыделительной и половой систем: отеки, повышение концентрации мочевины, нефрит, импотенция, увеличение молочных желез, изменение либидо, бесплодие.

Передозировка препаратом сопровождается слабость, головокружением и типичными симптомами отравления (тошнота, рвота, жидкий стул). Также возможно снижение суточного объема выделяемой мочи.

Возможные побочные эффекты

Как и другие лекарственные средства, аллопуринол может вызвать побочные эффекты, хотя они появляются не у каждого пациента. Эти симптомы включают:

Гиперчувствительность

Нечастые побочные эффекты (могут наблюдаться менее, чем у 1 из 100 человек)

Если у Вас появились аллергические реакции, немедленно прекратите принимать аллопуринол и обратитесь к врачу или в ближайшую больницу.

Эти симптомы включают:

эксфолиативный дерматит, фурункулез и стоматиты
очень редкo такие симптомы, как внезапное свистящее дыхание, чувство тревоги и стеснения в грудной клетке и коллапс

Редкие побочные эффекты (могут наблюдаться менее, чем у 1 из 1000 человек)

лихорадка, озноб, головная боль, мышечные боли (гриппоподобные симптомы) и общее плохое самочувствие.
серьезные аллергические реакции, включая лихорадку, кожную сыпь, боли в суставах, нарушение показателей крови и печеночных тестов, что является признаком нарушения полиорганной чувствительности.
Кровотечение из губ, глаз, ротовой полости, носа и половых органов.
Любые изменения кожных покровов, такие как язвочки ротовой полости, гортани, в носу, на половых органах, коньюнктивиты (красные и опухшие глаза), распространение волдырей и десквамация эпидермиса по всему телу.

Не следует принимать аллопуринол в количестве большем, чем прописано Вашим врачом.

Другие возможные побочные эффекты

Частые побочные эффекты (могут наблюдаться у 1 из 10 человек)

кожная сыпь

Нечастые побочные эффекты (могут наблюдаться у 1 из 100 человек)

тошнота и рвота
нарушение печеночных тестов

Редкие побочные эффекты (могут наблюдаться у 1 из 1000 человек)

проблемы с печенью, такие как воспаление печени

Очень редкие побочные эффекты (могут наблюдаться у 1 из 10 000 человек)

нарушения кроветворной системы, что может привести к появлению синяков от незначительных воздействий или воспалению горла или другим симптомам инфекции. Эти симптомы часто появляются у пациентов с нарушением функции печени или почек. В этом случае Вам следует немедленно обратиться к врачу.
поражение лимфатических узлов
высокая температура
наличие крови в моче (гематурия)
повышенный уровень холестерина в крови (гиперлипидемия)
общее плохое самочувствие или ощущение слабости
слабость, онемение, неустойчивость в положении стоя, ощущение невозможности совершать произвольные движения мыщц (паралич) или потеря сознания
головная боль, головокружение, сонливость или нарушение зрения
боль в грудной клетке (стенокардия), повышенное артериальное давление или слабый пульс
мужское бесплодие или эректильная дисфункция
увеличение молочных желез как у мужчин, так и у женщин
нарушения функции кишечника
нарушения вкуса
катаракта
выпадение или обесцвечивание волос
депрессия
нарушения произвольной координации мыщечного движений (атаксия)
ощущение покалывания, щекотания и жжения (парестезия)
отеки нижних конечностей, особенно в области щиколоток.
нарушение толерантности к глюкозе. Если это наблюдается, то Вашему врачу понадобится периодическое определение уровня глюкозы в крови,.

Если у Вас появились какие-либо серьезные побочные эффекты или побочные эффекты, не перечисленные в этом листке-вкладыше, обратитесь к вашему врачу или фармацевту.

Отчетность о побочных эффектах

Если Вы отметили какие-либо побочные эффекты, сообщите об этом своему лечащему врачу, провизору или фармацевту, в том числе и о побочных эффектах, не перечисленных в этом листке-вкладыше. Также Вы можете сообщить о побочных эффектах , перейдя на сайт www.arpimed.com и заполнить соответствующую форму «Сообщить о побочном действии или неэффективности лекарства» и в Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э.Габриеляна, перейдя на сайт www.pharm.am в раздел “Сообщить о побочном эффекте лекарства” и заполнить форму “Карта сообщений о побочном действии лекарства”. Телефон горячей линии научного центра: +37410237665; +37498773368

Как хранить Аллопуринол

Хранить в недоступном для детей, защищенном от влаги и света месте при температуре 150C-250C.
Срок годности – 3 года. Не принимать аллопуринол по истечении срока годности, указанного на упаковке препарата. При указании срока годности имеется в виду последний день указанного месяца.
Не следует спускать лекарства в сточные воды или в канализацию. Спросите у фармацевта, как распорядиться с препаратом, который Вам больше не понадобится. Эти меры направлены на защиту окружающей среды.

Содержимое упаковки и дополнительная информация

Что содержит Аллопуринол

Одна таблетка содержит:

активное вещество: аллопуринол-300 мг;

вспомогательные вещества: микрокристалическая целлюлоза, крахмал кукурузный, натрия крахмала гликолат, магния стеарат, натрия лаурил сульфат.

Как выглядит Аллопуринол и содержимое упаковки:

Круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета с риской на одной стороне.

Картонная упаковка, содержащая 30 таблеток (3 блистера по 10 таблеток) вместе с листком-вкладышем.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Инструкция по применению лекарственного средства

Таблетки принимаются всегда перорально с большим количеством жидкости и обязательно после еды. Дозировка, кратность и длительность приема подбираются доктором и зависят от патологии.

При подагре суточная доза может варьировать от 200 до 600 миллиграмм Аллопуринола. В данном случае тяжесть и степень заболевания являются основными критериями для подбора количества медикамента.

При уратной нефропатии, онкологии препарат принимают уже в количество 600-800 мг в день.

При необходимости назначения лекарства детям дозировка рассчитывается на основе массы тела. Рекомендуется назначать от 5 до 10 мг на килограмм массы в сутки, в зависимости от типа и степени тяжести болезни. В возрасте до 15 лет суточная дозировка не должна превышать 300 миллиграммов.

Аллопуринол таблетки 100мг №10х5

Наименование

Аллопуринол табл 100мг в блист.в уп №10х5 Основные физико-химические свойства таблетки круглой формы, белого или почти белого цвета, с плоской поверхностью, с фаской и риской.

Состав лекарственного средства

действующее вещество: аллопуринол; 1 таблетка содержит аллопуринола — 100 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, гипромелоза, магния стеарат.

Фармакотерапевтическая группа

Противоподагрические средства. Средства, тормозящие образование мочевой кислоты. Код АТС M04AA01.

Показания к применению

Аллопуринол показан для снижения концентрации уратов/мочевой кислоты при состояниях, сопровождающихся накоплением уратов/отложений мочевой кислоты (например, подагрический артрит, кожные тофусы, нефролитиаз), или при предсказуемом клиническом риске (например, лечение злокачественной опухоли потенциально может привести к острой мочекислой нефропатии). Основными клиническими состояниями при которых могут возникать накопления уратов/отложения мочевой кислоты, являются: идиопатическая подагра; уратная мочекаменная болезнь; острая мочекислая нефропатия; неопластические и миелопролиферативные заболевания с высокой скоростью обновления клеточной популяции, при которых гиперурикемия возникает спонтанно или после проведения цитотоксической терапии; определенные ферментативные нарушения, приводящие к гиперпродукции уратов, например, недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (включая синдром Леша-Нихена), недостаточность глюкозо-6-фосфатазы (включая гликогенозы), повышенная активность фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, повышенная активность фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазы, недостаточность аденинфосфорибозилтрансферазы. Аллопуринол показан для лечения мочекаменной болезни, связанной с образованием 2,8-дигидроксиадениновых (2,8-ДГА) конкрементов в результате снижения активности аденинфосфорибозилтрансферазы. Аллопуринол показан для лечения рецидивирующей мочекаменной болезни, связанной с образованием смешанных кальциево-оксалатных конкрементов на фоне гиперурикозурии, когда повышенное потребление жидкости, диета и другие методы оказались неэффективными.

Противопоказания

Гиперчувствительность к аллопуринолу или к другим компонентам препарата.

Меры предосторожности

Гиперсенситивный синдром, SJS и TEN При первых проявлениях кожной сыпи или любых других признаках гиперчувствительности прием аллопуринола следует немедленно прекратить, чтобы предотвратить развитие более серьезных реакций гиперчувствительности (включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN))‚ гиперсенситивный синдром (синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами, DRESS). HLA-B*58:01 аллель Аллель HLA-B*58:01 была идентифицирована как генетический фактор риска развития аллопуринол-ассоциированных SJS/TEN‚ (и возможно других серьезных реакций гиперчувствительности) в ретроспективном фармакогенетическом исследовании типа случай-контроль в популяции китайцев Хань, тайванцев, корейцев, японцев и европейцев. Частота присутствия аллели HLA-B*58:01 может достигать 20-30% в популяции китайцев Хань, и лиц африканского и индийского происхождения, в то время как лишь 1-2% японцев, северных европейцев и американцев европейского происхождения являются носителями аллели HLA-B*58:01. Скрининг на HLA-B*58:01 следует рассматривать до начала лечения аллопуринолом в подгруппах пациентов, где распространенность этой аллели, как известно, высока. Если пациенты являются носителями аллели HLA-B*58:01, то аллопуринол не следует назначать, за исключением случаев, когда нет других приемлемых терапевтических возможностей, а польза применения превосходит потенциальные риски. Пациенты, не являющиеся носителями аллели HLA-B*58:01, все же имеют низкий риск развития SJS/TEN. Клинический диагноз SJS/TEN и других реакций гиперчувствительности является основой для принятия терапевтического решения. Если такие реакции возникают в какой-либо момент во время лечения, аллопуринол следует немедленно и навсегда отменить. Кортикостероиды могут быть эффективны для лечения кожных реакций гиперчувствительности. Хроническая почечная недостаточность Пациенты с хроническим нарушением функции почек и сопутствующим применением диуретиков, в частности тиазидов, могут подвергаться повышенному риску развития реакций гиперчувствительности, включая SJS/TEN‚ ассоциированных с аллопуринолом. Особое внимание требуется в отношении выявления признаков гиперсенситивного синдрома или SJS/TEN и пациент должен быть проинформирован о необходимости немедленного и прекращения лечения при первых появлениях симптомов. Печеночная или почечная недостаточность У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью следует применять уменьшенные дозы. Пациенты с артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью, получающие, например, диуретики или ингибиторы АПФ, могут иметь сопутствующее нарушение функции почек, и следует с осторожностью применять аллопуринол в этой группе. Бессимптомная гиперурикемия сама по себе, как правило, не считается показанием для использования аллопуринола, поскольку обычно достаточно соблюдения соответствующей диеты и адекватного питьевого режима, Не следует употреблять продукты с высоким содержанием пуринов (например, субпродукты: почки, мозг, печень, сердце и язык, мясные навары и алкоголь, особенно пиво). Острый приступ подагры Лечение аллопуринолом не следует начинать до полного купирования острого приступа подагры, поскольку могут быть спровоцированы дальнейшие приступы. В начале лечения аллопуринолом, как и другими урикозурическими препаратами, возможны острые приступы подагры из-за мобилизации большого количества мочевой кислоты. Поэтому желательно с целью профилактики в течение первого месяца одновременно применять соответствующие противовоспалительные средства (кроме аспирина или салицилатов) или колхицин. Подробные сведения о рекомендованных дозах, предостережениях и мерах предосторожности можно найти в соответствующей литературе. Если острый приступ подагры возникает у пациентов, уже принимающих аллопуринол, лечение следует продолжать в той же дозе, а острый приступ лечить соответствующими противовоспалительными средствами. Отложения ксантина В случаях, когда интенсивность образования уратов значительно возрастает (например, злокачественные заболевания и их терапия, синдром Леша-Нихена), абсолютная концентрация ксантина в моче может, в редких случаях, достигать уровней, способствующих отложению ксантина в мочевых путях. Этот риск может быть сведен к минимуму путем адекватной гидратации для достижения оптимального разбавления мочи, ощелачиванием мочи. Закупорка мочевыводящих путей почечными камнями мочевой кислоты При адекватной терапии аллопуринолом возможно растворение крупных уратных камней в лоханках почек, попадание их в мочевыводящие пути (почечная колика) с возможной их закупоркой. Непереносимость лактозы Таблетки Аллопуринола содержат лактозу пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Данных по безопасности применения аллопуринола в период беременности недостаточно, хотя он широко применялся в течение многих лет без явных неблагоприятных последствий. Применение аллопуринола во время беременности возможно только в случае отсутствия более безопасного альтернативного лечения и когда само заболевание несет в себе большие риски для матери или будущего ребенка Аллопуринол и оксипуринол экскретируются в грудное молоко. В грудном молоке женщин, принимающих аллопуринол в дозе 300 мг/сутки, концентрация аллопуринола достигала 1,4 мг/л, оксипуринола – 53,7 мг/л. Тем не менее, нет никаких данных относительно влияния аллопуринола и его метаболитов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Препарат не рекомендуется в период грудного вскармливания.

Дети

Таблетки Аллопуринола не применяют детям до 3 лет. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами На фоне применения аллопуринола зарегистрированы такие побочные реакции, как сонливость, головокружение (вертиго), атаксия, которые могут повлиять на способность управления транспортными средствами ИЛИ работу с другими механизмами. Пациенты, принимающие аллопуринол, не должны управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока не будут уверены в том, что аллопуринол не оказывает неблагоприятного влияния на эти способности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Азатиоприн, 6-меркаптопурин Азатиоприн метаболизируется до 6-меркаптопурина, который инактивируется под действием ксантиноксидазы. Поскольку аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, метаболизм этих производных пурина замедляется, эффекты пролонгируются, токсичность повышается, поэтому их обычную дозу следует снизить до 1/4 обычной дозы при совместном применении с аллопуринолом. Видарабин (аденина арабинозид) При одновременном применении этих препаратов удлиняется период полувыведения видарабина с риском повышения его токсичности. Эту комбинацию следует применять с осторожностью. Салицилаты (большие дозы), урикозурические препараты (например, сульфинпиразон, пробенецид, бензбромарон) Оксипуринол, основной метаболит аллопуринола, является сам по себе терапевтически активным и выводится почками аналогично уратам. Таким образом, препараты с урикозурической активностью, такие как пробенецид или большие дозы салицилатов, могут ускорить экскрецию оксипуринола. Это может уменьшить терапевтическую активность аллопуринола, но значимость этого необходимо оценивать в каждом конкретном случае. Хлорпропамид При нарушении функции почек применение аллопуринола совместно с хлорпропамидом повышает риск длительной гипогликемии, поскольку аллопуринол и хлорпропамид могут конкурировать за экскрецию в почечных канальцах. Антикоагулянты кумаринового типа Были редкие сообщения об усилении эффекта варфарина и других кумаринов при совместном применении с аллопуринолом, поэтому требуется более частый контроль показателей коагуляции у пациентов, получающих эти препараты. Фенитоин Аллопуринол может ингибировать процесс окисления фенитоина в печени; клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Теофиллин, кофеин Аллопуринол в высоких дозах подавляет метаболизм и повышает плазменную концентрацию теофиллина, кофеина. Следует в начале лечения аллопуринолом или при повышении его дозы контролировать уровень теофиллина в плазме крови. Ампициллин, амоксициллин Повышается частота возникновения кожных высыпаний у пациентов, одновременно получающих эти антибиотики и аллопуринол, по сравнению с пациентами, которые не получали подобную комбинацию. Причина этого не установлена. Однако пациентам, принимающим аллопуринол, следует применять другие антибиотики. Цитостатики (например, циклофосфамид доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлоретамин) Повышается супрессия костного мозга циклофосфамидом и другими цитотоксическими препаратами у пациентов с неопластическими заболеваниями (кроме лейкемии), принимающих аллопуринол. Тем не менее, в хорошо контролируемом исследовании у пациентов, получавших циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин и/или мехлоретамин, аллопуринол не усиливал токсические реакции этих цитотоксических препаратов. Циклоспорин Возможно повышение концентрации циклоспорина в плазме крови при сопутствующей терапии аллопуринолом. Следует учитывать возможность повышенной токсичности циклоспорина, если совместном приеме этих препаратов. Капецитабин Производитель капецитабина рекомендует избегать совместного применения его с аллопуринолом. Диданозин У здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих диданозин, на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом (300 мг в сутки) наблюдалось увеличение значений Cmax и AUC приблизительно в 2 раза без изменения терминального периода полувыведения. Как правило, сопутствующее применение этих препаратов не рекомендуется. Если сопутствующее применение является неизбежным, может потребоваться снижение дозы диданозина и тщательное наблюдение за состоянием пациента. Диуретики Сообщалось о взаимодействии между аллопуринолом и фуросемидом, приводящем к повышению содержания уратов в сыворотке крови и концентрации оксипуринола в плазме крови. Сообщалось о повышении риска развития реакций гиперчувствительности при одновременном применении аллопуринола с диуретиками, в частности с тиазидами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Ингибиторы АПФ Сообщалось о повышении риска развития реакций гиперчувствительности при совместном применении аллопуринола с ингибиторами АПФ, особенно при нарушениях функции почек.

Способ применения и дозировка

Принимать после еды, не разжевывая, запивая большим» количеством воды. Взрослые Для уменьшения риска побочных реакций лечение начинают с низкой дозы, например, 100 мг/сутки, которую повышают только в случае недостаточного ответного снижения концентрации уратов в сыворотке крови. Следует проявлять особую осторожность при нарушении функции почек (см. подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»). При подборе дозы препарата рекомендуется использовать следующие режимы дозирования: 100—200 мг в сутки при легком течении заболевания; 300- 600 мг в сутки при среднетяжелом течении заболевания; 700- 900 мг в сутки при тяжелом течении заболевания. Если при расчете дозы необходимо исходить из массы тела пациента, то доза должна составлять от 2 до 10 мг/кг/сутки. Педиатрическая популяция Дети до 15 лет: 10-20 мг/кг массы тела в сутки до максимальной суточной дозы 400 мг. Аллопуринол применяется у детей в редких случаях, за исключением онкологических заболеваний (особенно лейкемии) и некоторых ферментативных нарушений (например, синдром Леша-Нихена). Пациенты пожилого возраста При отсутствии конкретных данных следует применять минимальные эффективные дозы, обеспечивающие достаточное снижение концентрации уратов в сыворотке крови. Особое внимание необходимо уделить рекомендациям по подбору дозы препарата для пациентов с нарушенной функцией почек и некоторых других состояний (см. подраздел «Пациенты с нарушением функции почек» и раздел «Меры предосторожности»). Пациенты с нарушением функции почек Поскольку аллопуринол и его метаболиты выводятся из организма почками, нарушение функции почек может приводить к задержке препарата и/или его метаболитов с последующим удлинением периода их полувыведения из плазмы крови. При тяжелой почечной недостаточности целесообразно применять Аллопуринол в дозе менее 100 мг в сутки или применять разовые дозы по 100 мг с интервалом более одного дня. Если есть возможность контролировать концентрацию оксипуринола в плазме крови, то доза Аллопуринола должна быть скорректирована таким образом, чтобы поддерживать уровень оксипуринола в плазме крови ниже 100 мкмоль/л (15,2 мг/л). Аллопуринол и его метаболиты удаляются из организма путем гемодиализа. Если гемодиализ требуется 2- 3 раза в неделю, то следует рассмотреть альтернативный режим лечения — прием 300-400 мг Аллопуринола сразу после завершения каждого сеанса гемодиализа (между сеансами темодиалича препарат не принимается). Пациенты с нарушением функпии печени У пациентов с нарушением функции печени следует применять сниженные дозы. На ранних этапах терапии рекомендуется осуществлять периодический контроль лабораторных показателей функции печени. Лечение состояний с высоким обменом уратов, например, неоплазий, синдрома Леша-Нихена Желательно перед началом цитотоксичеекой терапии провести коррекцию существующей гиперурикемии и/или гиперурикозурии с помощью Аллопуринола. Важно обеспечить адекватную гидратацию для поддержания оптимального диуреза‚ а также обеспечить ощелачивание мочи для увеличения растворимости в моче уратов/мочевой кислоты. Дозировка Аллопуринола должна быть на нижней границе рекомендованного диапазона доз. Если функция почек скомпрометирована развитием мочекИслой нефропатии ИЛИ другой почечной патологией, то лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, представленными в подразделе «Пациенты с нарушением функции почек». Эти меры могут уменьшить риск отложения ксантина и/или мочевой кислоты, осложняющее течение болезни. Рекомендации по мониторингу Для установления оптимальной дозы препарата необходимо проводить периодический мониторинг концентрации уратов в сыворотке крови, а также уровень уратов/мочевой кислоты в моче.

Способ применения

Таблетки для приема внутрь. Аллопуринол можно принимать 1 раз в сутки после еды. Препарат хорошо переносится, особенно после еды. Если суточная доза превышает 300 мг и возникают желудочно-кишечные нарушения, целесообразно разделение дозы на несколько приемов.

Передозировка

Сообщалось о приеме 22‚5 г аллопуринола без развития побочных реакций. Возникновение тошноты, рвоты, диареи, головокружения наблюдалось у пациента, принявшего аллопуринола. Для восстановления состояния проводятся общие поддерживающие меры. Массивная абсорбция аллопуринола может привести к значительному торможению активности ксантиноксидазы, что не должно вызывать никаких нежелательных эффектов, за исключением влияния на сопутствующую терапию, особенно с 6-меркаптопурином и/или азатиоприном. Адекватная гидратация для поддержания оптимального диуреза способствует экскреции аллопуринола и его метаболитов. При необходимости возможен гемодиализ.

Побочное действие

Наиболее распространенными побочными реакциями аллопуринола являются кожные высыпания. Нежелательные эффекты могут отличаться по частоте в зависимости от полученной дозы, от заболевания, а также при применении в комбинации с другими лекарственными средствами. Частота побочных реакций возрастает при расстройствах со стороны почек и/или печени. В начале лечения аллопуринолом могут возникать реактивные приступы подагры из-за мобилизации мочевой кислоты из подагрических узелков и других депо. Побочные реакции, сведения о которых приведены ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте их возникновения: очень часто (?10%); часто (?1% и

Очень редко поступали сообщения о тромбоцитопении, агранулоцитозе и апластической анемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или печени, что подчеркивает необходимость особого внимания к этой группе пациентов.
Серьезные реакции гиперчувствительности, включая кожные реакции, ассоциированные с эксфолиацией, лихорадкой, лимфаденопатией, псевдопимфомой, артралгией, лейкопенией, и/или эозинофилией ((DRESS), синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) возникают редко (см. «Кожа и подкожная клетчатка»).

Ассоциированные с реакциями гиперчувствительности васкулиты и реакции тканей могут иметь различные проявления, включая гепато-спленомегалию, гепатиты, синдром исчезновения желчных путей (разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), почечная недостаточность и, очень редко, судороги. Могут быть нарушения со стороны других органов (например, печень, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка). Очень редко сообщалось об остром анафилактическом шоке. Эти реакции могут возникнуть в любой момент лечения, при их возникновении аллопуринол следует НЕМЕДЛЕННО и НАВСЕГДА отменить. Возобновление применения препарата не следует проводить у больных с синдромом гиперчувствительности, SJS/TEN. Кортикостероиды могут быть эффективны для купирования кожных реакций гиперчувствительности. Генерализованные реакции гиперчувствительности, особенно со смертельным исходом, развивались обычно у пациентов с нарушенной функцией почек и/или печени.

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома в очень редких случаях диагностируется после биопсии лимфоузлов по поводу генерализованной лимфаденопатии.
В ранних клинических исследованиях сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Дальнейшие наблюдения показали, что эти реакции не являются серьезной проблемой, их можно избежать, принимая Аллопуринол после еды.
Дисфункция печени (обычно обратимая при отмене препарата) может возникать без явных признаков генерализованных реакций гиперчувствительности.
Кожные реакции являются наиболее распространенными реакциями и могут возникнуть в любой период лечения. Эти реакции могут сопровождаться зудом, высыпания могут быть макулопапулезными, иногда отрубевидными, может развиться пурпура, очень редко могут развиться эксфолиативные дерматозы, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (SJS/TEN). Самый высокий риск развития SJS, TEN или других серьезных реакций гиперчувствительности возникает в первые недели лечения. Наилучшие результаты в лечении таких реакций наблюдаются при ранней диагностике и немедленном прекращении приема любого подозреваемого препарата. При развитии подобных реакций прием Аллопуринола следует немедленно прекратить. Если реакция со стороны кожи носит легкий характер, то после исчезновения симптомов можно повторно назначить препарат в низкой дозе (например, 50 мг/сутки), при необходимости постепенно ее повышая. При повторном появлении кожной сыпи прием препарата следует прекратить навсегда, поскольку могут появиться тяжелые генерализованные реакции гиперчувствительности. Если нельзя исключить SJS/TEN или другие серьезные реакции гиперчувствительности возобновлять лечение аллопуринолом нельзя вследствие риска развития тяжелых или фатальных реакций. Клинический диагноз SJS/TEN является основой для принятия решения. Если в какой-либо момент во время лечения возникают такие реакции, аллопуринол следует отменить немедленно и навсегда.
Сообщалось о случаях развития ангиоэдемы с и без симптомов генерализованных реакций гиперчувствительности.
Сообщалось о случаях развития лихорадки с и без симптомов генерализованных реакций гиперчувствительности.

Срок годности

5 лет Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой с односторонним покрытием термолаком и печатью с другой стороны. По 5 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата или листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Условия отпуска

По рецепту.

Отзывы об Аллопуриноле

Большая часть отзывов пациентов о лекарственном средстве положительные. Потребители отмечают высокую эффективность медикамента, быстром снятии симптомов заболевания, заметном снижении уровня мочевой кислоты в крови по результатам анализов. Также больные отмечают, что препарат действует лучше в составе комплексной терапии и при соблюдении диеты.

Однако встречаются в интернете и отзывы другого характера, как нейтральные, так и негативные. Некоторым пациента Аллопуринол либо не помог, либо вызвал нежелательные реакции, которые послужили причиной для отмены курса лечения.

Аллопуринол таб 300мг N30 (Органика)

Азатиоприн метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, который инактивируется ферментом ксантиноксидазой. В случаях, когда терапия 6-меркаптопурином или азатиоприном сочетается с аллопуринолом, пациентам следует назначать только одну четверть от обычной дозы 6-меркаптопурина или азатиоприна, поскольку угнетение активности ксантиноксидазы увеличивает продолжительность действия этих соединений. Видарабин (аденина арабинозид) В присутствии аллопуринола период полувыведения видарабина увеличивается. При одновременном применении этих препаратов необходимо соблюдать особую настороженность в отношении усиленных токсических эффектов терапии. Салицилаты и урикозурические средства Основным активным метаболитом аллопуринола является оксипуринол, который выводится почками аналогично солям мочевой кислоты. Следовательно, лекарственные препараты с урикозурической активностью, такие как пробенецид или высокие дозы салицилатов, могут усиливать выведение оксипуринола. В свою очередь, усиленное выведение оксипуринола сопровождается уменьшением терапевтической активности аллопуринола, однако значимость этого вида взаимодействия необходимо оценивать индивидуально в каждом случае. Хлорпропамид При одновременном применении аллопуринола и хлорпропамида, у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается риск развития длительной гипогликемии, поскольку на этапе канальцевой экскреции аллопуринол и хлорпропамид конкурируют между собой. Антикоагулянты производные кумарина При одновременном применении с аллопуринолом наблюдалось усиление эффектов варфарина и других антикоагулянтов производных кумарина. В связи с этим, необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих сопутствующую терапию этими препаратами. Фенитоин Аллопуринол способен подавлять окисление фенитоина в печени, однако клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Теофиллин Известно, что аллопуринол угнетает метаболизм теофиллина. Подобное взаимодействие можно объяснить участием ксантиноксидазы в процессе биотрансформации теофиллина в организме человека. Концентрацию теофиллина в сыворотке крови необходимо контролировать в начале сопутствующей терапии аллопуринолом, а также при увеличении дозы последнего. Ампициллин и амоксициллин У пациентов, одновременно получавших ампициллин или амоксициллин и аллопуринол, регистрировалась повышенная частота развития реакций со стороны кожи, по сравнению с пациентами, которые не получали подобную сопутствующую терапию. Причина этого вида лекарственного взаимодействия не установлена. Тем не менее, пациентам, получающим аллопуринол, вместо ампициллина и амоксициллина рекомендуется назначать другие антибактериальные препараты. Цитотоксические лекарственные средства (циклофосфамид. доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлорэтамин) У пациентов, страдающих опухолевыми заболеваниями (кроме лейкозов) и получающих аллопуринол, наблюдалось усиленное подавление деятельности костного мозга циклофосфамидом и другими цитотоксическими препаратами. Тем не менее, согласно результатам контролируемых исследований, в которых приняли участие пациенты, получающие циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин и (или) мехлорэтамин (хлорметина гидрохлорид), сопутствующая терапия аллопуринолом не усиливала токсическое влияние этих цитотоксических препаратов. Циклоспорин Согласно некоторым сообщениям, концентрация циклоспорина в плазме крови может увеличиваться на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом. При одновременном применении этих препаратов необходимо учитывать возможность усиления токсичности циклоспорина. Диданозин У здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих диданозин, на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом (300 мг в сутки) наблюдалось увеличение Стах (максимальная концентрация препарата в плазме крови) и AUC (площадь под кривой концентрация-время) диданозина приблизительно в два раза. Период полувыведения диданозина при этом не изменялся. Как правило, одновременное применение этих лекарственных препаратов не рекомендуется. Если сопутствующая терапия неизбежна, может потребоваться снижение дозы диданозина и тщательное наблюдение за состоянием пациента. Ингибиторы АПФ Одновременное применение иАПФ с аллопуринолом сопровождается повышенным риском развития лейкопении, таким образом, эти препараты следует комбинировать с осторожностью. Тиазидные диуретики Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе и гидрохлоротиазид, может повысить риск развития побочных эффектов гиперчувствительности, связанных с аллопуринолом, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

Основные результаты

В период с апреля 2010 г. по май 2021 г. в исследование были включены 6198 больных. Не приняли ни одной таблетки исследуемого препарата 8 больных, так что в модифицированный анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные приняли назначенное лечение, были включены данные о 6190 больных. Не отмечалось существенных различий между группами по исходным характеристикам.

В группе фебуксостата окончательная доза исследуемого препарата составляла 40 и 80 мг у 61 и 39% больных соответственно. В группе аллопуринола в соответствии с определенным протоколом исследования ККр дозу аллопуринола 200, 400, 300, 500 и 600 мг принимали 21,8, 44,6, 25,2, 4,3 и 4,1% больных соответственно.

В целом 56,6% больных стойко прекратили прием исследуемого препарата: в группе фебуксостата и группе аллопуринола 57,3 и 55,9% соответственно. Доля больных, которые не посещали исследовательский центр для очередного запланированного обследования, в целом достигала 45%: в группе фебуксостата и группе аллопуринола 45 и 44,9% соответственно. Медиана продолжительности приема фебуксостата и аллопуринола достигала 728 и 719 дней соответственно. Медиана продолжительности наблюдения в группе фебуксостата и группе аллопуринола составляла 968 и 942 дней соответственно.

Доля больных, у которых через 2 нед после начала терапии концентрация МК в крови составляла менее 360 мкмоль/л, была выше в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола; после этого в ходе выполнения исследования у большего числа больных группы фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола концентрация МК в крови была менее 360 мкмоль/л по данным большинства анализов, несмотря на то что различия между группами были небольшими. Кроме того, в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола в целом в ходе выполнения исследования была выше доля больных с уровнем МК в крови менее 300 мкмоль/л. Частота обострения подагры была сходной в группе фебуксостата и группе аллопуринола, составляя 0,68 и 0,63 случая на 1 человека в год соответственно.

В ходе выполнения исследования между группами не отмечалось статистически значимых различий по концентрации в крови электролитов, глюкозы и липидов, а также уровню артериального давления и частоте применения лекарственных средств для лечения ССЗ.

После развития 624 неблагоприятных клинических исходов, которые стали основанием для окончания исследования, и до закрытия базы данных развились дополнительные неблагоприятные клинические исходы. Результаты полного анализа свидетельствовали о сходной частоте развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель: такие исходы в группе фебуксостата и группе аллопуринола развились у 10,8 и 10,4% больных соответственно в ходе наблюдения, медиана продолжительности которого достигала 32 мес (отношение риска 1,03 при верхней границе одностороннего 98,5% ДИ 1,23; p=0,002 для анализа, выполненного с целью проверки гипотезы о не менее высокой эффективности фебуксостата по сравнению с аллопуринолом). При анализе дополнительных показателей частоты развития несмертельных неблагоприятных исходов отношения риска были сходными с таковыми в исследовании в целом.

Однако риск смерти от любой причины и риск смерти от осложнений ССЗ были выше в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола. В группе фебуксостата и группе аллопуринола умерли от любой причины 7,8 и 6,4% больных соответственно (отношение риска 1,22 при 95% ДИ от 1,01 до 1,47; p=0,04), а от осложнений ССЗ — 4,3 и 3,2% больных соответственно (отношение риска 1,34 при 95% ДИ от 1,03 до 1,73; p=0,03). Среди причин смерти от осложнений ССЗ наиболее частой была внезапная смерть от осложнений заболевания сердца: такая причина смерти в группе фебуксостата и группе аллопуринола отмечалась у 2,7 и 1,8% больных соответственно. Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и госпитализаций по поводу аритмий, не связанных с ишемией, а также частота развития тромбоэмболических осложнений и госпитализаций по поводу преходящего нарушения мозгового кровообращения были сходными в двух группах.

Результаты анализа основного показателя в подгруппах свидетельствовали об отсутствии гетерогенности в подгруппах больных с определенными исходными характеристиками. Для смертности от ССЗ отмечено взаимодействие с применением НПВП и отсутствием приема низкой дозы аспирина (нестандартизованное p<0,05 для обоих сравнений).

По данным запланированного анализа частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, которые развились в период приема исследуемого препарата или в течение 30 дней после прекращения терапии, такие исходы в группе фебуксостата и группе аллопуринола развились у 7,8 и 7,7% больных соответственно (отношение риска 1,00 при верхней границе одностороннего 98,5% ДИ 1,22). В ходе выполнения такого анализа было установлено, что смертность от осложнений ССЗ была статистически значимо выше в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола (отношение риска 1,49; при 95% ДИ от 1,01 до 2,22; p=0,047).

Результаты вторичного анализа частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель, развившихся в период применения исследуемых препаратов, свидетельствовали о сходной частоте развития таких исходов в группе фебуксостата и группе аллопуринола (такие исходы развились у 6,2 и 6,4% больных соответственно; отношение риска 0,94 при верхней границе одностороннего 98,5% ДИ 1,17). Риск смерти от любой причины и риск смерти от осложнений ССЗ был выше в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола.