Материалы и методы
В открытое проспективное исследование включили 98 женщин (средний возраст 68±9 лет, средняя продолжительность постменопаузы 17±4 лет) с постменопаузальным ОП, которые наблюдались амбулаторно в НМИЦ ПМ. В анамнезе перелом проксимального отдела бедренной кости (ПОБК) отмечался у 4, лучевой кости — у 8, компрессионные переломы позвонков — у 27. Медиана 10-летней вероятности основных переломов по FRAX у пациенток, не получавших ранее терапию составила 14,9%, перелома шейки бедренной кости (ШБК) — 3,7% (табл. 1).
Таблица 1. Клинико-инструментальная характеристика обследованных пациенток Примечание. Здесь и в табл. 2 НП — не принимавшие ранее антиостеопоротическую терапии; П — принимавшие ранее антиостеопоротическую терапию.
Все пациентки получали в течение 12 мес и более деносумаб в дозе 60 мг 1 раз в 6 мес подкожно (в большинстве случаев в область живота), а также препараты кальция и витамина D согласно инструкции [12].
Перед началом лечения препаратом Пролиа измеряли концентрацию витамина D (25 (ОН)D) в сыворотке крови. В целях повышения эффективности и безопасности терапии проводили насыщение витамином D (50 000 МЕ в неделю в течение 4 нед) с последующим переходом на поддерживающий прием (800—2000 МЕ/сут) в зависимости от степени недостаточности витамина D. Суточное потребление кальция составляло не менее 1000—1200 мг [13].
Критерии включения: подписание информированного согласия; продолжительность постменопаузы (после естественной или хирургической менопаузы) ≥1 год; диагноз ОП, по критериям ВОЗ: МПКТ (Т
-критерий) поясничных позвонков (LI—LIV) и/или ПОБК или ШБК –2,5
SD
и ниже; наличие низкотравматических переломов позвонков, ПОБК или лучевой кости при
Т
-критерии –1,5
SD
и ниже и высокий 10-летний риск основных переломов по FRAX.
Критерии исключения: другие метаболические заболевания скелета; гипокальциемия; злокачественные новообразования, диагностированные в течение последних 5 лет до начала терапии; прием других препаратов для лечения ОП, после включения в исследование, кроме препаратов кальция и витамина D; прием заместительной терапии женскими половыми гормонами; невозможность выполнить денситометрию хотя бы двух поясничных позвонков.
Среди пациенток не встречались лица, систематически принимающие глюкокортикостероиды. Выявлены следующие сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2-го типа — у 8, заболевания органов желудочно-кишечного тракта — у 20, гипотиреоз, при котором требуется прием левотироксина менее 100 мкг/сут, — у 8, гипертоническая болезнь — у 28, различные нарушения ритма сердца — у 8, ишемическая болезнь сердца — у 16, заболевания почек со снижением клиренса креатинина до 27 мл/мин — у 3, рак молочной железы и мастэктомия более 5 лет до включения в исследование — у 6; 3 пациентки получали лечение ингибиторами ароматазы. Такие заболевания, как сахарный диабет, гипотиреоз с длительным применением заместительной терапии и терапия по поводу рака молочной железы в анамнезе, могли обусловливать смешанный характер ОП.
Максимальный период наблюдения составил 4 года: 48 человек получали лечение в течение 12 мес, 29 — 24 мес, 11 — 36 мес, 10 — 48 мес.
Нежелательные явления оценивали после первого введения препарата, затем через 6, 12, 24, 36 и 48 мес лечения на основании опросников, выданных пациентам. Кроме того, оценивали удобство схемы и формы введения препарата по 4-балльной системе: очень удобно, достаточно удобно, удовлетворительно, неудовлетворительно.
Пациенток распределили в 2 группы: 1-я — 26 человек, которые ранее получали лечение антиостеопоротическими препаратами (15 аминоБФ, 6 стронция ранелат, 10 активные метаболиты витамина D), и переведены на терапию деносумабом после консультирования в НМИЦ ПМ в связи с неэффективностью препаратов или плохой переносимостью не ранее чем через 3 мес после окончания предшествующей терапии; 2-я — 72 пациентки, которые до назначения деносумаба не получали антиостеопоротическую терапию.
Всем пациенткам проводили следующие исследования:
— осмотр и антропометрическое исследование;
— двухэнергетическая рентгеновская костная денситометрия поясничного отдела позвоночника (LI—LIV) в заднепередней проекции и ПОБК на аппаратах Hologic Delpfi W (США) и Lunar Expert (США). Измерения в динамике проводили 1 раз в год на одном и том же приборе. Показатели МПКТ унифицированы и приведены к показателям, используемым в базе Hologic с помощью поправочных коэффициентов;
— лабораторные тесты: уровень общего кальция, креатинин, общая щелочная фосфатаза (ОЩФ), С-концевой телопептид коллагена I типа (СТх, β-CrossCaps) в сыворотке крови;
— опрос о наличии нежелательных явлений.
Оценку 10-летней вероятности основных остеопоротических переломов с помощью российской модели FRAX и маркера костной резорбции СТх проводили однократно у 72 пациенток 2-й группы.
Статистическую обработку данных осуществляли с использованием приложений Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных SPSS 20.0. Применяли общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Количественные переменные описывали числом параметров, средним арифметическим значением (М
), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (
σ
). Качественные переменные описывали абсолютными и относительными величинами (в процентах). Различия считали статистически значимыми при
р
<0,05. При сравнении качественных показателей использованы методы статистического анализа: критерий χ2 Пирсона, парный и непарный критерий Стьюдента. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, использовали непараметрические тесты: при сравнении двух групп — парный корреляционный анализ Спирмена, с определением двусторонней значимости показателей.
ПРОЛИА
Особые указания
Рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D во время применения препарата Пролиа®.
Гипокальциемия может быть скорректирована приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах перед началом терапии деносумабом. Рекомендуется мониторинг концентрации кальция во время терапии у пациентов, предрасположенных к гипокальциемии, особенно в первые недели после начала терапии (см. раздел «Побочное действие»).
У пациентов, получающих препарат Пролиа®, могут развиться инфекции кожи и ее придатков (преимущественно воспаление подкожной клетчатки), в отдельных случаях требующие госпитализации. О таких реакциях чаще сообщалось для группы деносумаба (0,4%), чем группы плацебо (0,1%) (см. раздел «Побочное действие»). При этом общая частота возникновения кожных инфекций сравнима в группах деносумаба и плацебо. Пациентов следует проинструктировать незамедлительно обратиться за врачебной помощью в случае развития симптомов и признаков воспаления подкожной клетчатки.
У пациентов с распространенным раком, получавших 120 мг деносумаба каждые 4 недели сообщалось о развитии случаев остеонекроза челюсти. Имеются отдельные сообщения о развитии остеонекроза челюсти на дозе 60 мг каждые 6 месяцев (см. раздел «Побочное действие»).
Недостаточная гигиена полости рта и инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов), являлись факторами риска развития ОНЧ у пациентов, получающих препарат Пролиа® в клинических исследованиях.
Перед началом терапии важно оценить пациентов в отношении факторов риска развития ОНЧ. При выявлении факторов риска перед терапией препаратом Пролиа® рекомендуется провести обследование полости рта и зубов с проведением соответствующих профилактических стоматологических мероприятий. Во время лечения препаратом Пролиа® следует поддерживать адекватную гигиену полости рота.
Во время лечения препаратом Пролиа® следует избегать инвазивных стоматологических процедур. При необходимости таких процедур решение по плану лечения каждого пациента должно приниматься совместно с лечащим врачом на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск.
Пациенты с подозрением на развитие ОНЧ, или у которых ОНЧ развился во время лечения препаратом Пролиа®, должны находиться под наблюдением стоматолога или челюстно-лицевого хирурга. У пациентов с ОНЧ, развившимся во время применения препарата Пролиа®, может быть принято решение о временном прекращении лечения до разрешения состояния на основании индивидуальной оценки соотношения риск/польза.
Атипичные переломы бедренной кости отмечались у пациенток в группе препарата Пролиа®. Атипичные переломы бедренной кости — подвертельные или диафизарные переломы проксимальной части бедренной кости — могут появляться при минимальной травме или без травмы и могут быть билатеральными. На снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид.
Об атипичных переломах бедренной кости также сообщалось у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, недостаток витаминов, ревматоидный артрит, гипофосфатазия), и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, глюкокортикостероиды, ингибиторы протонного насоса). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. Следует проинструктировать пациентов, получающих препарат Пролиа®, о необходимости сообщать о возникновении новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паху. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на наличие трещины бедренной кости и также должно быть исследовано контралатеральное бедро.
Лица с аллергией на латекс не должны касаться резинового колпачка иглы (производное латекса).
Пролиа® содержит такое же активное вещество (деносумаб), как и Эксджива
®
.
Пациенты, получающие Пролиа®, не должны принимать препарат Эксджива®.
Инструкции по введению препарата Пролиа® в предварительно заполненном шприце с защитным устройством для иглы
Руководство по частям шприца
См. рис. 1.
Важно:
Внимательно прочитайте данную инструкцию перед использованием препарата Пролиа® в предварительно заполненном шприце с защитным устройством для иглы:
— Очень важно, чтобы перед тем, как Вы приступите к самостоятельным инъекциям, ваш лечащий врач или медицинская сестра подробно проинструктировали Вас по технике выполнения инъекции.
— Пролиа® вводится подкожно (подкожная инъекция).
— Сообщите Вашему врачу, если у Вас есть аллергия на латекс (колпачок иглы предварительно заполненного шприца состоит из производного латекса).
— Не снимайте серый колпачок с иглы предварительно заполненного шприца, пока вы не готовы к инъекции.
— Не используйте предварительно заполненный шприц, если он упал на твердую поверхность. Используйте новый предварительно заполненный шприц и сообщите об этом Вашему лечащему врачу или медицинской сестре.
— Не пытайтесь активировать защитное устройство предварительно заполненного шприца перед инъекцией.
— Не пытайтесь снять прозрачное защитное устройство с предварительно заполненного шприца перед инъекцией.
В случае возникновения вопросов, обращайтесь к Вашему лечащему врачу или медицинской сестре.
Шаг 1: Подготовка
А.
Извлеките контурную ячейковую упаковку с предварительно заполненным шприцем из упаковки и подготовьте все, что необходимо для инъекции.
Для более комфортной инъекции оставьте предварительно заполненный шприц при комнатной температуре в течение примерно 30 минут перед инъекцией. Тщательно вымойте руки с мылом. Расположите предварительно заполненный шприц на чистой, хорошо освещенной поверхности. Также подготовьте смоченные спиртом салфетки, ватные тампоны или бинт и пластырь (не прилагаются к шприцу).
— Не пытайтесь подогревать шприц в горячей воде или микроволновой печи.
— Не оставляйте предварительно заполненный шприц под прямыми солнечными лучами.
— Не встряхивайте предварительно заполненный шприц.
— Храните предварительно заполненный шприц в недоступном для детей месте.
В.
Откройте контурную ячейковую упаковку, потянув за этикетку. Для извлечения предварительно заполненного шприца из контурной ячейковой упаковки, возьмитесь за защитное устройство.
Возьмите шприц, как показано на рисунке 2 (см. рис. 2).
В целях безопасности:
— Не беритесь за плунжер
— Не беритесь за серый колпачок иглы
С.
Проверьте препарат и предварительно заполненный шприц.
— Не используйте предварительно заполненный шприц, если:
- препарат мутный или содержит посторонние частицы. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым;
- любая из частей повреждена или сломана;
- серый колпачок иглы отсутствует или неплотно надет;
- истек последний день указанного на этикетке месяца срока годности.
Сообщите Вашему лечащему врачу или медицинской сестре обо всех перечисленных случаях.
Шаг 2: Подготовка места инъекции
А.
Тщательно вымойте руки. Подготовьте и обработайте место инъекции.
Вы можете использовать (см. рис. 3):
- Верхнюю часть бедра
- Живот, за исключением области вокруг пупка, примерно 5 см
- Наружную поверхность плеча (только если инъекцию Вам делает кто-то другой).
Обработайте место инъекции смоченным в спирте тампоном. Дайте коже высохнуть.
— Не дотрагивайтесь до места инъекции перед инъекцией.
— Не используйте для инъекций области, где кожа тонкая, с гематомой, покрасневшая или жесткая. Избегайте инъекций в области со шрамами или растяжками.
В.
Осторожно потяните серый колпачок с иглы без скручивания, по направлению от шприца.
С.
Зажмите место инъекции для получения упругой поверхности.
Важно удерживать кожу зажатой при проведении инъекции (см. рис. 4).
Шаг 3: Введение
А.
Зажмите кожу. ВВЕДИТЕ иглу в кожу (см. рис. 5).
— Не дотрагивайтесь до обработанной области инъекции.
В.
Медленно и плавно НАДАВЛИВАЙТЕ на поршень до тех пор, пока Вы не почувствуете или услышите «щелчок». Надавливайте на поршень до щелчка (см. рис. 6).
Важно надавливать на поршень до щелчка, для введения всей дозы.
С.
ОТПУСТИТЕ большой палец. Затем ИЗВЛЕКИТЕ шприц из кожи (см. рис. 7).
После того, как вы отпустите поршень, защитное устройство предварительно заполненного шприца покроет иглу.
— Не надевайте серый колпачок иглы обратно на предварительно заполненный шприц.
Шаг 4: Окончание
А.
Выбросите использованный предварительно заполненный шприц и другие сопутствующие материалы в соответствии с местными правилами.
Выбросите использованный предварительно заполненный шприц и серый колпачок иглы. Лекарственные препараты должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Спросите у врача или провизора, как уничтожить препарат, если он больше не требуется. Эти меры помогут защитить окружающую среду. Храните шприцы и сопутствующие материалы в недоступном для детей месте.
— Не используйте предварительно заполненный шприц повторно.
В
. Осмотрите место инъекции.
— Если в месте инъекции выступит кровь, прижмите к нему ватный тампон или бинт.
Не растирайте место инъекции. При необходимости, заклейте место инъекции пластырем.
Инструкции по введению препарата Пролиа® в предварительно заполненном шприце
В этом разделе приводится информация по правильному проведению инъекции предварительно заполненным шприцем.
Очень важно, чтобы перед тем, как Вы приступите к самостоятельным инъекциям, Ваш лечащий врач, медицинская сестра подробно проинструктировали Вас по технике выполнения инъекции.
Тщательно вымойте руки перед выполнением инъекции.
Если у Вас возникнут вопросы по технике выполнения инъекции, то обратитесь к Вашему лечащему врачу или медицинской сестре.
Перед началом инъекции
:
Внимательно прочитайте все инструкции перед использованием ПЗШ.
НЕ используйте ПЗШ, если колпачок был удален.
Как использовать предварительно заполненный шприц?
Ваш врач назначил вам препарат Пролиа® ПЗШ для подкожных инъекций. Вы должны ввести все содержимое шприца (1 мл) однократно и повторить инъекцию через 6 месяцев, как назначено лечащим врачом.
Оборудование
Для самостоятельной инъекции Вам потребуется:
1. новый ПЗШ препарата Пролиа®; и
2. смоченные спиртом тампоны или сходные материалы.
Что Вы должны сделать до самостоятельного введения Пролиа® подкожно?
1. Достать шприц из холодильника. НЕ берите ПЗШ за поршень или защитный колпачок, это может повредить устройство.
2. ПЗШ можно оставить вне холодильника для достижения комнатной температуры. Это позволит сделать инъекцию более комфортной.
НЕ подогревайте ПЗШ каким-либо другим способом (например, в микроволновой печи либо в горячей воде).
НЕ оставляйте шприц под прямыми солнечными лучами.
3. НЕ встряхивайте ПЗШ.
4. НЕ снимайте колпачок с ПЗШ до тех пор, пока Вы не готовы к инъекции.
5. Проверить срок годности ПЗШ. Срок годности указан на упаковке как «ГОДЕН ДО: ММ.ГГГГ».
НЕ используйте ПЗШ, если истек последний день указанного на этикетке месяца срока годности.
6. Проверить внешний вид препарата Пролиа®. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым. Если раствор помутнел или окрашен иначе, препарат использовать нельзя.
7. Выбрать комфортное, хорошо освещенное место и чистую поверхность, где можно удобно расположить все необходимые материалы.
8. Тщательно вымыть руки.
Как правильно выбрать место для инъекции?
Лучше всего делать инъекции в верхнюю часть бедра и в живот.
Если инъекции Вам делает кто-то другой, можно использовать наружную поверхность плеча (см. рис. 8).
Как правильно сделать инъекцию?
1. Продезинфицируйте место инъекции с помощью смоченного в спирте тампона.
2. Во избежание загиба иглы, аккуратно потяните колпачок с иглы сразу без скручивания.
НЕ дотрагивайтесь до иглы и не нажимайте на поршень.
3. Если внутри ПЗШ видны маленькие пузырьки воздуха, нет необходимости удалять их перед инъекцией.
Введение раствора с пузырьками воздуха является безопасным.
4. Зажмите кожу (не сдавливая) между большим и указательным пальцами. Введите иглу в кожу полностью, как показывал Вам доктор или медицинская сестра.
5. Медленно и плавно надавливайте на поршень, одновременно придерживая кожную складку. Надавливать на поршень следует до тех пор, пока шприц не опустеет.
6. Извлеките иглу из кожи, и отпустите кожную складку.
7. Если выступит кровь в месте инъекционного прокола, аккуратно стереть ее ватным тампоном или тканью. Не растирайте место инъекции. При необходимости, заклейте место инъекции пластырем.
8. Используйте один ПЗШ только для одной инъекции. НЕ используйте оставшийся в шприце препарат.
Помните:
При возникновении проблем, обратитесь за помощью или советом к лечащему врачу или медицинской сестре.
Уничтожение использованных шприцев
— НЕ надевайте обратно колпачок на использованный шприц.
— Храните использованный шприц в недоступном для детей месте.
— Использованный шприц должен быть утилизирован в соответствии с местными правилами. Спросите у врача или провизора, как уничтожить препарат, если он больше не требуется. Эти меры помогут защитить окружающую среду.
Результаты и обсуждение
На фоне лечения деносумабом отмечено достоверное повышение МПКТ во всех измеренных областях скелета (рис. 1).
Рис. 1. Динамика МПКТ на фоне лечения деносумабом. Здесь и на рис. 2 * — р≤0,001. Так, прирост МПКТ в поясничном отделе позвоночника через 12 мес составил 4,2%, через 24 мес — 7,5%, через 36 мес — 8,8%. В ШБК отмечалось увеличение МПКТ на 3,1, 3,9 и 5,3%, а во всем ПОБК — на 2,8, 4,1 и 5%, в предплечье (1/3 лучевой кости) — на 0,9, 1,4 и 2,6% соответственно. Полученные данные согласуются с результатами осевого РКИ III фазы по оценке эффективности и безопасности терапии деносумабом FREEDOM. Однако надо отметить, что в это исследование включались женщины с
Т
-критерием –2,5
SD
и менее, но не менее –4
SD
, в то время как в нашем исследовании ограничения отсутствовали и включались пациентки с более низким
Т
-критерием. Так, в первой части исследования FREEDOM, продолжавшегося в течение 3 лет, МПКТ в позвоночнике увеличилась на 8,8%, в ШБК — на 5,2% и в ПОБК — на 6,4% [14, 15]. Прирост МПКТ лучевой кости за 3 года лечения деносумабом составил 3,5% (
p
≤0,0001) [7]. Кроме того, МПКТ предплечья измерена в дополнительном исследовании, в которое были включены 115 пациенток из группы плацебо FREEDOM, получавшие только кальций и витамин D, и в дальнейшем переведены на деносумаб, который получали в течение 5 лет в продолжении исследования FREEDOM (extension). Несмотря на снижение МПКТ за период приема плацебо, в конце исследования отмечено увеличение МПКТ на 1,5%, что являлось важным подтверждением прекращения потерь кортикального слоя кости [16]. В настоящее время деносумаб является единственным препаратом, повышающим МПКТ в области 1/3 предплечья, что свидетельствует о клинически значимом влиянии препарата на кортикальную кость.
При ряде хронических неинфекционных заболеваний и факторов риска их развития используется тактика достижения целевых значений исследуемых показателей. Для этого идентифицированы биомаркеры патологического процесса и их уровни, которые необходимо достичь для предупреждения развития осложнений. Так, для мозгового инсульта таким маркером является уровень артериального давления, а его целевым уровнем — 140/90 мм рт.ст. [17]. Клинические рекомендации по лечению ОП в настоящее время не выделяют специальных маркеров и не определяют их целевых значений. Это связано с тем, что лечение наиболее распространенными препаратами антирезорбтивного действия БФ не вызывало постоянного и значительного прироста костной массы, особенно в ПОБК, а маркеры костного обмена характеризовались очень высокой вариабельностью. В настоящее время в ходе 5-, 6- и 10-летних исследований БФ показано, что МПКТ максимально повышалась к 3—4-му году лечения, а затем оставалась на том же уровне или имела тенденцию к снижению. Вероятно, это связано с замедлением минерализации кости на фоне длительного приема БФ, обусловливающей необходимость во временном перерыве в лечении [18, 19]. Тем не менее метаанализ РКИ по эффективности и безопасности различных препаратов для лечения ОП доказал статистически значимую линейную зависимость между приростом МПКТ в позвонках и бедренной кости и снижением относительного риска переломов при низком уровне травмы [20]. Появление новых антирезорбтивных (деносумаб) препаратов для лечения ОП, вызывавших непрерывный и значительный прирост костной массы на протяжении 10 лет, позволило рассматривать МПКТ в качестве маркера для достижения целевых значений, т. е. перехода из «зоны» ОП в «зону» остеопении или преодоление допустимого уровня риска переломов, каким является Т
-критерий –2,5
SD
.
Среди 98 пациенток по результатам денситометрии позвоночника МПКТ по Т
-критерию ниже –2,5
SD
выявлялись у 79, медиана
Т
-критерия составила –2,8
SD
. После 12 мес терапии у 23 (29%) женщин этот показатель повысился, и медиана
Т
-критерия составила –2,4
SD
, что соответствует остеопении. У 56 пациенток
Т
-критерий для области позвоночника до начала терапии был низким, медиана
Т
-критерия составила –3,4
SD
, а через 12 мес лечения повысился до значения –2,9
SD
, но не перешел в «зону» остеопении. Через 24 мес у 25 человек отмечен переход из «зоны» ОП в «зону» остеопении.
При анализе динамики МПКТ ШБК из 47 человек с выявленным ОП в этой области скелета 12 перешли в «зону» остеопении через 12 мес лечения. У остальных 35 пациенток с наиболее низкой МПКТ до лечения медиана Т
-критерия составляла –3,0
SD
, а через 12 мес терапии –2,8
SD
, что также расценивалось как положительная динамика.
В исследование включены 11 пациенток, у которых на первом визите по данным денситометрии выявлена остеопения, однако в анамнезе имелись низкоэнергетические переломы, а также высокий риск основных переломов по FRAX. Среди них 5 человек ранее получали антиостеопоротическую терапию и были переведены на лечение деносумабом. У 6 пациенток, не получавших ранее лечения, медиана Т
-критерия до начала исследования составила в позвоночнике –1,5
SD
, в ШБК –1,4
SD
, а через год терапии этот показатель в обеих точках составил –1,2
SD
.
Оценка достижения целевой МПКТ проведена за 8-летний период лечения деносумабом в исследовании FREEDOM и сделано заключение, что многие женщины с ОП достигли неостеопоротических значений Т
-критерия (с 11 до 82%). На основании полученных результатов авторы призывали использовать тактику достижения целевых значений в лечении ОП [21].
Оценка динамики МПКТ после 12 мес терапии у 26 женщин, ранее принимавших антиостеопоротическую терапию, показала аналогичный прирост костной массы как и в группе нелеченых пациенток, т. е. получен дополнительный положительный эффект при переходе на деносумаб (табл. 2).
Таблица 2. Динамика МПКТ у 72 пациенток, не получавших и 26 получавших антиостеопоротическую терапию до начала исследования Полученные данные служат подтверждением результатов исследований, показавших более значительный прирост МПКТ при переводе пациенток с таблетированных БФ или анаболической терапии терипаратидом на деносумаб [22, 23].
Значительное снижение концентрации СTx в сыворотке крови отмечено через 6 мес после начала терапии деносумабом на 54% (р
<0,001) и через 12 мес — на 72% (
р
<0,001). В дальнейшем при мониторинге концентрации СTx 1 раз в год в течение 48 мес этот уровень сохранялся. Приведенные данные согласуются с результатами исследований FREEDOM, в котором снижение концентрации СTx достигло 86 и 72% (через 1 и 36 мес соответственно) и DECIDE (74% через 1 год лечения) [8, 11] (рис. 2).
Рис. 2. Динамика уровня СTx на фоне лечения деносумабом.
Кроме того, зафиксировано снижение уровня общего кальция в крови через 6 мес на 3,6% и через 12 мес на 7,6% (р
≤0,001). Следует отметить, что при оценке кальциевого обмена до начала терапии у 12 человек обнаружилась небольшая и клинически незначимая гиперкальциемия, которая не выявилась через 12 мес лечения. В дальнейшем за весь период лечения показатели общего кальция оставались в пределах нормы. Гипокальциемический эффект деносумаба в данном случае может указывать на проявление его выраженного антирезорбтивного эффекта. Снижение уровня ОЩФ в крови не достигало статистической значимости на всем протяжении лечения. Это, по-видимому, связано с тем, что ОЩФ включает несколько изоферментов, помимо костного, отражающего скорость ремоделирования кости. Средний уровень креатинина не изменялся на всем протяжении лечения. У пациенток со сниженной клубочковой фильтрацией почек не отмечено увеличения концентрации креатинина в крови. В настоящее время Пролиа является единственным препаратом для лечения ОП, разрешенным к применению у пациенток даже с выраженным нарушением функции почек. Благодаря уникальному таргетному механизму действия Пролиа не выводится с мочой и не обусловливает необходимость коррекции дозы при хронических заболеваниях почек. В специальных исследованиях показано, что степень почечной недостаточности не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику препарата, и это дает преимущество назначения Пролиа у данного контингента [24].
Среди 98 пациенток, получивших первую инъекцию Пролиа, самостоятельного отказа от продолжения лечения не отмечено. Разное число пациенток через 24 мес и более связано с периодом анализа материала, а не с прекращением терапии, поэтому в данной статье мы не делаем выводов о соблюдении пациентками схемы назначенного лечения.
Встречавшиеся нежелательные явления расценены как явления легкой и умеренной степени тяжести. В основном они связаны с опорно-двигательным аппаратом: артралгии отмечены у 3 пациенток, появление или усиление боли в спине — у 16, боль в костях конечностей — у 7. Необходимо отметить, что аналогичные болевые ощущения у этих пациенток периодически наблюдались до начала терапии и при детальном расспросе женщины не могли с полной уверенностью связать эти проявления с приемом деносумаба. У 2 пациенток отмечался дерматит в отдалении от места введения препарата через 1 и 3 мес после первой инъекции деносумаба, который разрешился самостоятельно. У обеих пациенток аллергоанамнез не отягощен и выявить причину дерматита не удалось. Все отмеченные нежелательные явления не требовали отмены препарата. За период наблюдения у 3 пациенток произошли переломы: у одной — перелом лучевой кости в типичном месте через 2 мес после первой инъекции, у второй — перелом лодыжки через 3,5 мес после первой инъекции, у третьей — деформации 2 позвонков через 46 мес после начала лечения деносумабом. У всех пациенток диагностирован тяжелый ОП с переломами в анамнезе и новые переломы были связаны с низкой прочностью костной ткани, а не с недостаточным эффектом препарата.
По данным опроса, 86 пациенток сочли схему введения препарата очень удобной, 8 — достаточно удобной, 6 — удовлетворительной.